性腎臟疾病（Chronic kidney disease,CKD）在60歲以上美國人中的發病率已達到了四分之一，顯著縮短了患者的壽命。而目前可獲得的少數CKD治療藥物也只能適度拖延疾病向著腎衰竭發展。現在，由賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員領導的一個研究小組發現了CKD形成的一個方面，由此指出了一個有前景的新治療策略。

腎電解質和高血壓部醫學副教授Katalin Susztak博士說：“我們發現受累腎細胞中的一種能量生成缺陷在CKD的形成中起關鍵作用。在小鼠模型中恢復這些細胞的能量供應可很大程度上阻止CKD的一些體征。”

在這項發表在《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上的新研究中，Susztak和同事們將焦點放到了CKD的重要特征：“纖維化”過程上。纖維化是對于慢性腎壓力所產生一種病理反應，包括纖維化膠原蛋白的異常累積，毛細血管喪失，重要腎細胞——腎小管上皮細胞相繼死亡，以及其他一些逐漸降低腎臟過濾血液能力的改變。

研究人員比較了纖維化以及正常人類腎臟組織樣本的基因活動模式。他們發現在纖維化樣本中一些異常的基因網絡模式與炎癥有關聯，支持能量代謝的基因網絡活性急劇下降。

事實上，人們早就已經知道炎癥是CKD的一個因子。Susztak和同事們的目的在于調查兩種形式的能量代謝：葡萄糖氧化和脂肪酸氧化，它們看起來在纖維化樣本中顯著減少。

Susztak說：“我們發現在正常情況下，腎小管上皮細胞優先利用脂肪酸氧化來作為它們的能量來源。在CKD情況下，即便當脂肪酸代謝下降時，這些細胞也沒有轉為燃燒葡萄糖來生成能量。”

Susztak研究小組檢測了幾種腎纖維化小鼠模型，再次發現支持脂肪酸代謝的一些基因活性顯著降低。研究人員還發現了強有力的線索，表明喪失細胞燃料是纖維化過程的一個驅動因素。在一些小鼠模型中，脂肪酸代謝下降出現在纖維化征兆之前。在一些人類腎小管上皮細胞中，人為地減少脂肪酸代謝可以快速導致纖維化樣征象，包括脂肪分子累積和許多受累細胞死亡。

以往研究人員猜測，脂肪在腎細胞中累積是導致CKD纖維化中細胞死亡的一個重要原因。利用腎小管上皮細胞中發生脂肪堆積的小鼠模型，Susztak證實脂肪累積產生的影響極小。當脂肪酸代謝下降時細胞中的能量喪失則是導致纖維化的一個較為重要的因素。

研究人員還發現了一些證據，證實腎小管上皮細胞中脂肪酸代謝關閉很大程度上是由于生長因子TGFβ所引起。眾所周知，這一因子可以促進纖維化，與高血糖水平、高血壓和炎癥——CKD所有的觸發因素有關聯。

令人鼓舞的是，當Susztak研究小組利用遺傳技術或是提高脂肪酸代謝基因活性的化合物，恢復腎纖維化小鼠模型中的脂肪酸代謝時，治療阻止了幾乎所有的纖維化征象。

測試的其中一種化合物非諾貝特（fenofibrate）是一種現有的降膽固醇藥物，其能夠激活脂肪酸代謝的一個主控開關基因PPARA。但Susztak說，將非諾貝特用作為一種腎病治療藥物有可能存在問題，因為它可能扭曲腎功能標準測試的結果。這一副作用會阻礙評估這一藥物的效應，使得醫生難以監測服用該藥的患者CKD的進展情況。

她說：“我們希望能夠開發出與非諾貝特相似，或是能夠更特異地促進與脂肪酸代謝相關的一些酶的新化合物。通過這樣我們或許可以大大減慢CKD的進展。”

Susztak和同事們也在嘗試將這些新揭示的、CKD纖維化過程中的代謝變化，與她們去年在《Genome Biology》雜志的一篇論文中描述的一些表觀遺傳改變——控制細胞基因表達的一些DNA標記物模式變化關聯起來。