Nature:重要免疫蛋白的雙面人生
日期:2014-11-28 08:59:59
由Brigham婦女醫院(BWH)領導的一個研究小組,鑒別出了長期以來尋找的、重要免疫蛋白TIM-3的伴侶蛋白,幫助揭示了TIM-3在免疫系統中所扮演的雙面角色——有時抑制它,其他時候又刺激它.
這一最新確認的伴侶蛋白不僅闡明了免疫系統在艾滋病、自身免疫和癌癥等一些疾病中的內部運作,還為開發出靶向TIM-3的新療法提供了一個關鍵途經。研究人員將他們的研究結果發表在近期的《自然》(Nature)雜志上。
論文的資深作者、Brigham婦女醫院胃腸病學、肝臟病學和內窺鏡檢查部主任Richard Blumberg說:“圍繞著TIM-3有許多的困惑——它是如何既抑制又激活免疫系統的。這是一個至關重要的問題,因為TIM-3已被確認為是重要的藥物靶點,但由于這一雙面特性,沒有人真正了解到底要如何處理它。”
人們對于TIM-3作為藥物靶點感興趣主要是源于它的抑制作用,尤其是在癌癥之中。當免疫細胞長期受到刺激之時,它們會開啟諸如TIM-3一類的信號,幫助它們下調自身的活性。這種稱之為“耗竭”(exhaustion)的長期激活狀態是HIV 一類的慢性病毒感染的一個免疫標志。它也常見于癌癥之中。如果能有一種方法通過藥物來阻斷TIM-3,就可以釋放免疫系統,讓其攻擊腫瘤。
盡管人們對此感興趣,但直到現在卻仍不了解有關TIM-3作用機制的細節。Blumberg、哈佛醫學院Evergrande免疫疾病中心主任Vijay Kuchroo以及同事們,鑒別出了TIM-3的一個關鍵伴侶蛋白CEACAM-1,CEACAM-1的存在決定了TIM-3將如何起作用。CEACAM-1存在時,TIM-3充當抑制子。CEACAM-1缺乏時,TIM-3則呈現出激活子的特性。
這兩種分子協同作用,形成了一個從前未知的全新結構。除了緊密的伙伴關系,它們彼此在結構和功能水平上高度相似。事實上,正是這些相似性最初引導第一作者Yu-Hwa Huang提出,CEACAM-1是長期以來尋找的TIM-3伴侶蛋白。
利用各種方法,Blumberg和他的研究小組設法揭示出了CEACAM-1的作用本質。重要的是,他們發現在大腸癌小鼠模型中一些缺失CEACAM-1的工程免疫細胞顯示炎癥增加,同時阻斷CEACAM-1和TIM-3可以增強抗腫瘤反應。
Blumberg說:“令人感到興奮之處在于,我們的數據告訴了我們如何來靶向TIM-3。其真正為我們指出了一條途經,如何開發出針對癌癥和艾滋病等其他疾病的一種全新治療范式。”