根據美國斯克里普斯研究所（TSRI）科學家帶領的一項最新研究表明，“蛋白質錯誤折疊”疾病，如囊胞性纖維癥和老年癡呆癥，可能因人體自身對抗這種錯誤折疊的反應而嚴重惡化。

研究人員檢測了幾種以慢性蛋白質錯誤折疊為特征的嚴重疾病患者的細胞和小鼠模型，發現在每種情況中，一種對抗蛋白質錯誤折疊的細胞防御系統——稱為“熱休克反應”，是過度活躍的。降低其活性可減輕疾病的癥狀，并提高現有治療的療效。

這項研究的資深研究員、TSRI教授William E. Balch博士說：“這對許多人類疾病的治療有重要的意義。”相關研究結果發表在2014年11月18日的《PLoS Biology》雜志，最初專注于囊胞性纖維癥——一種遺傳性疾病，可導致反復肺部感染，使預期壽命減少一半。

熱休克之謎

幾乎所有的囊胞性纖維癥患者在CFTR（一種通道蛋白，通常有助于調節肺部和其他組織的細胞氯化物水平）編碼基因的兩個副本，都有一個特定的基因突變（在508位置有一個氨基酸苯基丙氨酸缺失，稱為F508-del）。突變的CFTR蛋白結構是不穩定的，容易折疊異常，因此通常最終被細胞內部的細胞“伴侶分子”（折疊輔助物）捕獲，在那里它被降解。只有一小部分的突變CFTR蛋白質達到細胞膜，起離子通道的作用。

在最近幾年，Balch和其他實驗室已經證明，捕獲突變CFTR的分子伴侶是熱休克反應的一部分，熱休克反應是一種強大的系統，演變為保衛細胞對抗過熱、氧化和其他應激因子所致的蛋白質錯誤折疊。

Balch實驗室的研究助理Daniela M. Roth帶領了這項研究，他這樣說道：“多年來，蛋白質錯誤折疊疾病領域的傳統觀點一直認為，提高熱休克反應和分子伴侶水平以提高蛋白質折疊，應該是許多蛋白質錯誤折疊疾病的治療方法。當錯誤折疊蛋白質是長期產生的時候，這種情況就不可能，熱休克反應保持在高位。”

在這項新的研究中，研究小組首先證實，熱休克支氣管上皮細胞——囊胞性纖維癥中一種重要的受影響細胞類型，可導致突變CFTR幾乎完全被捕獲和降解。然后，科學家們通過人為地打開熱休克反應——通過過度生產HSF1的一種活性形式，在常溫下重復了相同的捕獲增加效果，HSF1是一種轉錄因子蛋白質，充當響應的主要“開關”。

結果顯示，在囊胞性纖維癥中提高熱休克反應，可能是有害的。但是科學家也發現，攜帶突變CFTR的細胞靠它們自己做出了一個過度活躍的熱休克反應——僅僅由錯折疊CFTR蛋白質激發的一個反應。當科學家們抑制細胞內突變CFTR的生產時，熱休克蛋白反應的指標回落到正常。

所有這些結果明確表明，減少熱休克反應可能是有益的，因為它會降低了捕獲突變CFTR的分子伴侶的活性。該研究小組很快發現是這樣的：抑制HSF1的活性，可降低突變CFTR的分子伴侶捕獲，這讓更多的蛋白質到達細胞膜，從而更好地調節氯化物水平。

更多的證據

在進一步的實驗中，烏特勒支大學醫療中心合作者Jeffrey M. Beekman和他的研究生Johanna F. Dekkers，利用一種囊胞性纖維癥模型，該模型包含來源于囊胞性纖維癥患者的組織團塊——“類器官”。在這些細胞器中，科學家用一種稱為雷公藤甲素的化合物抑制HSF1，同時應用VX-809——一種很有前途的囊胞性纖維癥候選藥物。這兩種藥物在一起表現出強大的協同作用，與VX-809治療本身相比，使疾病跡象更大幅地減少。

Roth說：“看來，有更多的熱休克分子伴侶活性，會加劇囊胞性纖維化的跡象，而降低這一活性可能是治療這種疾病的一種方法。”

該小組還發現一個線索：一種長期過度活躍的熱休克反應，最終可能會導致細胞內一般折疊的常規中斷。在含有突變CFTR的細胞中（而非含有正常CFTR的細胞），一種發冷光的酶，可標記細胞執行正確蛋白質折疊的能力，顯示出總折疊能力的大大降低。

Balch說：“這種廣泛的損害，可能降低細胞在許多折疊反應中正確發揮作用的能力，這將混淆疾病病理學。”

不僅僅是囊胞性纖維癥

這項研究發現，錯誤折疊的CFTR可引發異常的熱休克反應，這似乎對細胞弊大于利，這表明相同的事情也許會發生在其他蛋白質錯誤折疊疾病中。

該研究小組在遺傳疾病α-1-抗胰蛋白酶缺乏和尼曼-匹克病細胞模型中證實了這一猜測。在這兩種疾病中，產生突變錯折疊蛋白的細胞，表現出過度熱休克反應的跡象，抑制HSF1可改善突變蛋白質功能的標記。

美國西北大學的合作者Richard I. Morimoto和他的博士后研究人員Ning Wang，調查了一種常用的蛋白質錯誤折疊動物模型，在這種模型中，線蟲（C. elegans）會在肌肉細胞中過度產生老年癡呆癥相關淀粉樣β42肽。線蟲的肌細胞形成肽的聚集體，大多數受影響的線蟲發展為麻痹。再次，HSF1在這些充滿聚集體的肌肉細胞內原來是過度活躍的，抑制HSF1活性可降低麻痹線蟲的比例，這表明適應不良反應具有強大的進化保守性。

為了進一步建立與老年癡呆癥的相關性，加州大學圣地亞哥分校的合作者Eliezer Masliah，著眼于標準的基因突變小鼠疾病模型，在其大腦組織中發現了一種類似的HSF1過度激活，而在普通的野生型小鼠中則沒有。

Balch說：“一般來說，錯誤折疊蛋白的慢性生產，似乎可以產生這種不良的應激反應。減少不良應激反應作為第一線防御，可能對許多疾病（從癌癥到病毒感染）的進展和病理具有重要的影響。”