當一個基因發生突變并使一種酶變得極度活躍時，會發展為慢性骨髓性白血病，從而導致骨髓中的造血干細胞迅速成長為異常細胞。這種酶——Abl激酶，是激酶家族的一員，充當我們細胞中許多功能的一個開關。在慢性骨髓性白血病中，可以用結合該酶特定部位的藥物，靶定極度活躍的Abl激酶并阻斷它，旨在最終殺死快速增長的癌細胞。然而，治療往往受限于一個事實，那就是，癌細胞可以使自己適應并產生耐藥性。

目前，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家們發現了Abl激酶的一個可替換部位，藥物可以結合和作用于這個部位，而且具有較低的耐藥性風險。相關研究結果發表在2014年11月17日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志。

Abl激酶與白血病

Abl激酶可以“打開”某些參與許多細胞功能（包括細胞生長）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶編碼基因的染色體，與另一條染色體互換，導致被稱為“費城染色體”的現象。當這個突變發生在骨髓的血液干細胞中時，Abl激酶會與另一種蛋白質融合，變成一種解除管制的、活躍的酶。這致使大量造血干細胞發育成為異常類型的白血細胞，從而產生慢性粒細胞白血病。

為了治療這種類型的白血病，我們使用的藥物能夠特異結合并阻斷Abi激酶的一個部位（稱為活性部位）。顧名思義，這是結合分子并打開它們的酶部位。因此，用藥物阻斷活性部位，可停止費城突變所致的Abi激酶極度活躍，減緩甚至消除異常的癌血細胞生成。問題是，靶定Abi激酶的活性部位，往往會導致癌細胞適應并產生耐藥性，使它們更加難以殺死。

對抗耐藥性的間接途徑

目前，EPFL (ISREC)的Oliver Hantschel帶領的一個研究小組，發現了一種新的方法，可間接阻斷Abi激酶的活性。科學家們系統地使Abi激酶發生很小的策略性突變，這使得它的三維結構發生改變。然后，他們檢測了該酶的每種突變版本，以探討它的功能是否會發生改變。

Hantschel的研究小組基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（稱為SH2區域）間接控制，這個區域靠近活性部位。通常情況下，SH2區域通過打開和關閉活性部位來調控它。但是在費城突變的情況下，調控喪失。科學家發現，當費城突變發生作用時，SH2區域實際上“夾住”打開Abi激酶的活性部位，迫使其進入超速。

這一發現提供了圍繞Abl激酶極度活躍的分子事件的首張圖片。通過阻斷SH2區域，有可能調節酶的活性，并可能阻止白血病腫瘤的生長。由于SH2區域對其他激酶是共有的，有可能這種效果也能擴展到其他類型的癌癥，特別是那些以激酶活性異常為特征的癌癥。最后，Oliver Hantschel預計，這種方法能夠克服腫瘤耐藥性問題，因為它能提供另外一種方式來抑制這種酶，快速生長的腫瘤細胞很少會發生突變。