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Nature子刊:新改良讓基因治療更有效

日期:2016-04-05 09:07:41

 “睡美人”轉座子被人們廣泛用于基因組改造,在白血病和淋巴瘤的臨床試驗中表現出很大的潛力。EMBL的科學家們最近解析了“睡美人”轉座子的關鍵結構,并在此基礎上進行改良,大大提升了該轉座子插入基因的效率。這項研究發表在三月三十一日的Nature Communications雜志上。

 

在白血病和淋巴瘤治療中,“睡美人”轉座子被用來給患者T細胞插入基因。這些經過改造的T細胞回到患者體內之后,能夠搜索并摧毀癌細胞。這種方法比依賴病毒載體的基因治療簡單得多,成本也比較低。正因如此,“睡美人”轉座子吸引了眾多醫藥企業,很快進入了臨床試驗。

 

治療性T細胞的改造和挑選需要時間,這是基因治療的一大瓶頸。T細胞改造和移植得越快,患者預后情況就越好,治療費用也越低。然而迄今為止人們只能根據推測對“睡美人”轉座子進行改良。為此,EMBL研究人員確定了“睡美人”活性區域的結構。

 

CRISPR更有效

 

在插入基因進行治療方面,像“睡美人”這樣的轉座子比CRISPR/Cas9更有優勢。CRISPR/Cas9能在特定位點切割基因組,是去除遺傳學錯誤的理想途徑。不過,CRISPR/Cas9不能直接插入基因片段,而是依賴細胞的修復機制。“睡美人”轉座子可以直接將自己攜帶的片段插入基因組,而且它的效率已經得到了顯著提高。“我們設計的變體比現有版本的效率高30%,”領導這項研究的Orsolya Barabas說。

 

去年五月科學家們發現,被寄予厚望的基因療法可能無法像人們預想的那樣徹底解決問題。頂級醫學期刊《新英格蘭醫學》發布的兩項臨床試驗表明,旨在恢復視力的基因療法會在幾年內失效。

 

去年七月,哈佛醫學院和波士頓兒童醫院的研究人員通過基因治療,成功使遺傳性耳聾的小鼠恢復了聽力。這一成果發表在Science Translational Medicine雜志上,為治療基因突變引起的聽力損失奠定了基礎。

 

RNAi通過引入siRNA或者shRNA讓細胞降解相應的mRNA,根據功能缺失表型來進行基因篩選。不過RNAi比較容易出現錯誤。加州大學舊金山分校的研究團隊通過建立超復雜混合shRNA文庫,在很大程度上克服了RNAi用于全基因組篩選時的脫靶效應。他們通過系統改良進一步增強了shRNA的活性,向人們展示了靶標人類和小鼠基因組的新一代shRNA文庫。這一成果發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。 研究表明,新一代RNAi文庫在測試中的表現與CRISPRi旗鼓相當。

 


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