一類很快就將進入測試階段的藥物抑制劑，被預計只能使有限數量具有EZH2蛋白突變的B細胞淋巴瘤（B-cell lymphomas）患者受益。然而來自Weill Cornell醫學院的研究人員領導的一個研究小組現在報告稱，這些藥物實際上有可能幫助到更廣泛的淋巴瘤患者群。

發表在《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上的這項新研究，發現這些藥劑抑制的EZH2蛋白在B細胞中是一種強有力的調控分子，并且是這些免疫細胞中一個重要的癌癥驅動因子。

該研究的首席研究員、Weill Cornell醫學院Ari Melnick博士提出，將一種EZH2抑制劑與另一種相關靶向治療相組合，或許可以為濾泡淋巴瘤（一種當前無法治愈的癌癥）提供一種更好的療法，并為至少三分之一的彌漫性大B細胞瘤患者提供一種替代化療的無毒性治療方法。由于這兩種淋巴瘤占據了成人淋巴瘤的70%，Melnick相信這種新療法將有可能幫助到更廣泛的淋巴瘤患者群。

Melnick 博士說：“我們的研究表明，這些抑制劑非常的有效。對此我持很樂觀的態度。研究人員曾經認為EZH2抑制劑只能幫助EZH2基因突變的患者，他們只代表了一小部分的淋巴瘤患者。我們發現，大多數的淋巴瘤都依賴于正常的EZH2，而不只是突變的EZH2。”

腫瘤細胞依賴EZH2主調節子

新研究旨在了解B細胞中正常和突變EZH2的功能——盡管研究人員已對這一蛋白開展了10多年的研究，對于這一基本信息卻仍然不是很清楚。

B細胞的作用是生成對抗入侵微生物的抗體。生發中心B細胞能夠生成最強大的抗體類型，研究人員發現EZH2是免疫系統生成這類B細胞的必要條件。

生發中心B細胞可極其快速地分裂，設法生成高親和力抗體，幫助對抗入侵感染。由于我們與微生物相接觸，這一過程持續地發生。

Melnick 博士說：“大多數B細胞淋巴瘤都是由于生發中心B細胞所引起。生發中心是淋巴瘤形成的發動機，其原因在于生發中心B細胞分裂極其極其快速，同時導致了它們的抗體基因突變。不幸的是，當這種情況發生之時，許多其他的基因也發生了突變，最終導致了淋巴瘤形成。”

結果表明，生發中心的B細胞行為受到EZH2的調節。“EZH2是一個主調控蛋白，它關閉了阻止細胞分裂的剎車，因此使得細胞能夠無休止的分裂，”Melnick博士說。

EZH2還具有另一種功能，Melnick認為“它是非常令人驚訝的，也許更加的重要。”

Melnick說：“它可以防止生發細胞轉變為抗體分泌細胞。事實上，在正常免疫系統中EZH2阻止了B細胞離開生發中心，這使得這些細胞能夠繼續進行持續快速的細胞分裂，直至免疫系統喊停。然后EZH2停止發揮作用，B細胞形成抗體分泌細胞，將抗體送入到血液循環中，對抗感染。”

有趣的是，EZH2突變使得它能夠更為有效地促進生發中心B細胞分裂，并持久地將它們鎖定在這一行為中。Melnick博士補充說，大多數起源于生發細胞B細胞的淋巴瘤都依賴于EZH2維持生長，不管EZH2是正常或是突變。

Melnick 博士說：“生發中心細胞絕對需要EZH2，由生發中心細胞所引起的淋巴瘤繼承了這種需求，不管EZH2是否突變。我們發現，不只是小部分的具有EZH2突變的患者是這些抑制劑的候選者。實際上大多數的淋巴瘤都起源于生發中心B細胞，代表了絕大多數的患者。”

研究人員報告稱，開發了一種新型的高度特異的EZH2抑制劑，并測試了它對于廣泛淋巴瘤細胞的效應，發現它對生發中心來源的淋巴瘤尤其有效，不管它們是否有EZH2突變。

“EZH2舉例說明了一個非常重要的癌癥新觀點：腫瘤細胞起源的正常細胞類型所依賴的主調控因子，對于腫瘤細胞同樣至關重要，”Melnick博士說。

根據研究人員所說，該研究的另外一層意義在于，將EZH2抑制劑與BCL2靶向藥物（也進入臨床測試中）組合起來，有可能獲得更強大的協同效應。

 “EZH2和BCL2突變，往往一起在生發中心起源的淋巴瘤中出現。在我們的研究報告中，我們證明事實上這兩個基因協同作用驅動了生發中心B細胞生成淋巴瘤，因此采用聯合療法抑制兩個基因，有可能是一種非常強有力的治療方法。事實上，相比于單獨用藥，將EZH2抑制劑與BCL2抑制劑組合在細胞和動物模型中取得了更好的效應。”這些研究結果為將組合靶向性治療轉化用于治療難治性淋巴瘤患者鋪平了道路。