1. LAG3的背景介紹

淋巴細胞活化基因3（LAG3，CD223）是一種重要的免疫檢查點分子，于1990年首次被克隆，其基因與CD4基因同源性約20%，編碼含498個氨基酸的跨膜蛋白，包含四個免疫球蛋白超家族（IgSF）結構域（D1-D4），獨特的胞質尾含有 “KIEELE” 基序和谷氨酸-脯氨酸（EP）重復序列，這些結構是其發揮免疫調節功能的關鍵 ^[1]。

LAG3主要表達于活化的T細胞（CD4?、CD8?）、調節性T細胞（Tregs）、NK細胞、B細胞及plasmacytoid樹突狀細胞（pDCs）等免疫細胞表面 ^[2,3]。在腫瘤微環境中，LAG3常與PD1等其他抑制性受體共表達于耗竭的T細胞上，通過抑制T細胞增殖、細胞因子分泌及細胞毒性功能，參與腫瘤免疫逃逸 ^[1,3]。

2. LAG3的研究機制

2.1 與 TCR-CD3 復合物的相互作用

LAG3可與T細胞受體（TCR-CD3 復合物持續關聯，在T細胞活化后遷移至免疫突觸（IS）。其胞質尾的EP重復序列通過降低免疫突觸局部pH，破壞CD4/CD8共受體與酪氨酸激酶Lck之間的鋅離子（Zn2?）結合，導致共受體-Lck復合物解離，最終抑制TCR下游信號（如ZAP70、ERK、AKT磷酸化），限制T細胞活化。這一過程不依賴其經典配體MHCⅡ類分子，是LAG3獨立抑制T細胞功能的核心機制 ^[3]。

2.2 配體結合與二聚化機制

LAG3的主要配體包括MHCⅡ類分子、纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）、肝竇內皮細胞凝集素（LSECtin）等 ^[2]。其D1結構域的Loop 2區域（Gly1??-Pro11?）是配體結合的關鍵界面，與MHCⅡ類分子、FGL1的結合均依賴該區域 ^[4]。此外，LAG3通過D2結構域形成同源二聚體， murineLAG3二聚體由Trp1??與相鄰protomer的疏水口袋相互作用介導，人類LAG3二聚體則依賴Phe22?、Trp1??等殘基，二聚化可增強其與配體的結合能力。

2.3 與其他免疫檢查點的協同作用

LAG3與PD1在T細胞耗竭中存在協同效應。在慢性感染和腫瘤模型中，單獨阻斷LAG3或PD1對T細胞功能的恢復有限，而聯合阻斷可顯著逆轉T細胞耗竭，增強細胞因子分泌和增殖能力[1]。這種協同可能與二者分別通過不同機制抑制TCR信號有關：LAG3主要干擾共受體-Lck相互作用，PD1則通過SHP-1/2抑制下游信號 ^[1,3]。

3. LAG3相關信號通路

LAG3主要通過以下途徑抑制免疫應答：

• TCR信號抑制：通過EP重復序列降低局部pH，破壞CD4/CD8與Lck的結合，減少ZAP70、PLCγ等分子的磷酸化，抑制鈣內流和NFAT等轉錄因子激活 ^[3]；
• Treg細胞功能增強：LAG3在Treg細胞上高表達，通過與MHCⅡ類分子結合，增強Treg的免疫抑制功能，抑制效應T細胞增殖 ^[2]；
• 抗原呈遞細胞（APC）調節：LAG3與DC表面的MHCⅡ類分子結合，可抑制DC成熟，減少IL-12等促炎細胞因子分泌，促進IL-10等抑炎因子產生 ^[1,2]。

4. LAG3相關疾病

IL2的異常調控會導致免疫失衡、信號通路紊亂等，與多種疾病的發生發展密切相關：

4.1 腫瘤?

4.1.1 葡萄膜黑色素瘤（UM）

在43例UM組織樣本中，25例（58.1%）檢測到LAG3表達，且LAG3同時存在于腫瘤細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中。具有組織病理學高危因素（如大細胞型、壞死等）的UM病例中，LAG3基因表達顯著上調；LAG3陽性TILs及mRNA高表達的患者無病生存率（DFS）顯著降低（p<0.0001），提示LAG3可作為UM高?；颊叩念A后生物標志物。其機制可能與LAG3抑制TILs的抗腫瘤活性有關，導致腫瘤細胞逃逸免疫監視 ^[5]。

4.1.2 胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）

對61例GEP-NETs患者的分析顯示，所有患者均未檢測到LAG3陽性表達（0/61），但PD-L1、MSI-H等其他免疫標志物存在表達差異：PD-L1在G3級腫瘤中陽性率最高（50%），MSI-H在G1級中占80%，且二者在局部病變中更常見。盡管LAG3在該腫瘤中未顯陽性，但其與其他免疫檢查點的協同缺失可能參與GEP-NETs的免疫逃逸，具體機制需進一步研究 ^[6]。

4.1.3 乳腺癌

乳腺癌組織中，LAG3?上皮內腫瘤浸潤淋巴細胞（iTILs）的存在與改善的乳腺癌特異性生存率（BCSS）相關（HR 0.71；95% CI 0.56–0.90）。約53%的PD-L1?腫瘤和61%的PD-1?腫瘤中存在LAG3? iTILs，且LAG3? CD8? iTILs共浸潤時，BCSS更優。這提示LAG3? iTILs可能反映機體抗腫瘤免疫活性，其存在預示更有效的免疫應答 ^[7]。

4.1.4 非小細胞肺癌（NSCLC）

LAG3在NSCLC腫瘤微環境的TILs上高表達，且與腫瘤分期相關：Ⅲ期患者腫瘤微循環中LAG3?細胞比例高于Ⅳ期，同時LAG3表達與PD-L1表達呈正相關。高LAG3表達的患者對PD-1抑制劑的應答率較低，無進展生存期（PFS）縮短，提示LAG3可能是NSCLC免疫治療耐藥的標志物。機制可能與LAG3與PD1協同抑制T細胞功能，削弱免疫治療效果有關 ^[8]。

4.1.5 胃癌

在接受nivolumab單藥治療的晚期胃癌患者中，LAG3? TILs的存在與治療應答率降低相關，且LAG3 mRNA水平高的患者總生存期（OS）顯著縮短。此外，LAG3與腫瘤突變負荷（TMB）呈負相關，提示LAG3高表達可能通過抑制T細胞浸潤，降低免疫治療敏感性 ^[9,10]。

4.1.6 結腸癌

在錯配修復缺陷（MMR-deficient）的局部晚期結腸癌中，新輔助nivolumab聯合relatlimab（抗LAG3）治療可誘導顯著的病理完全緩解（pCR），且腫瘤微環境中CD8? T細胞浸潤增加，LAG3?細胞比例降低。這表明LAG3在結腸癌中通過抑制細胞毒性T細胞功能促進腫瘤進展，阻斷LAG3可恢復免疫應答 ^[11]。

4.2 自身免疫疾病

LAG3缺陷或功能異常與自身免疫疾病易感性增加相關。在1型糖尿病模型中，Lag3?/?小鼠胰島浸潤的CD4?、CD8? T細胞數量顯著增加，疾病進展加速；在類風濕關節炎（RA）患者中，LAG3? Treg細胞比例降低，且與疾病活動度呈負相關，提示LAG3? Treg的免疫抑制功能受損可能加劇關節炎癥。機制主要與LAG3對效應T細胞的抑制減弱、Treg功能下降有關，導致自身反應性T細胞過度活化 ^[2]。

4.3 慢性感染

在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中，LAG3?紅細胞祖細胞通過分泌TGF-β，抑制HBsAg血清清除，且LAG3表達水平與HBsAg滴度呈正相關。其機制為LAG3?細胞通過LAG3與T細胞相互作用，同時釋放TGF-β抑制T細胞對HBV的清除能力，延緩病毒清除 ^[12]。

5. LAG3 靶向藥物研究進展

LAG3（淋巴細胞激活基因3）靶向藥物的研究進展迅速，目前已有多種藥物進入臨床試驗階段。其中，BMS-986016（relatlimab）作為首個LAG3阻斷劑，已開展多項Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗，顯示出良好的耐受性和抗腫瘤活性。其他抗LAG3單克隆抗體如LAG525、TSR-033、INCAGN02385等也處于臨床試驗階段，初步數據表明這些藥物具有良好的安全性和潛在的抗腫瘤效果。同時，雙特異性抗體如MGD013（同時靶向LAG3和PD-1）也顯示出良好的耐受性和抗腫瘤活性。LAG3靶向藥物在單藥或聯合治療中均顯示出潛力，部分在研藥物管線列舉如下：

（數據來源于patsnap）

6. 華美生物LAG3相關產品推薦

LAG3作為關鍵免疫檢查點，通過與TCR-CD3復合物結合、干擾共受體信號及與配體相互作用，在腫瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中發揮重要作用。華美生物提供LAG3 重組蛋白、抗體、ELISA試劑盒產品，助力您的機制研究或藥物開發。