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TNFRSF13C(BAFF-R):免疫調節與疾病治療的關鍵靶點

日期:2025-04-30 09:15:33

TNFRSF13C(TNF 受體超家族成員 13C),又稱為 TACI(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor),在免疫調節中扮演重要角色。本文綜述了 TNFRSF13C 的背景介紹、研究機制、信號通路、相關疾病以及藥物研發進展,以期為相關研究提供參考。


1. TNFRSF13C(BAFF-R)概述

TNFRSF13C,即BAFF-R,屬腫瘤壞死因子受體超家族是調控B細胞發育和存活的核心分子,主要表達于成熟、活化B細胞及漿細胞表面,通過特異性結合BAFF調控B細胞發育并維持其存活 [1]。其結構獨特,胞外含半胱氨酸富集域,負責配體結合與受體多聚化,胞內結構域通過招募TRAF家族蛋白傳遞信號。BAFF-R功能異常會導致B細胞穩態失調,如純合缺失會引起B細胞發育停滯,出現淋巴細胞減少、低丙種球蛋白血癥和體液免疫缺陷 [2-3]。此外,其單核苷酸多態性還與免疫缺陷病、自身病免疫及腫瘤相關。


2. TNFRSF13C(BAFF-R)相關信號通路

TNFRSF13C 激活后,主要通過以下三條信號通路發揮作用:

2.1 NF-κB 信號通路

TNFRSF13C與配體BAFF結合后,胞內結構域與TRAF2TRAF3等結合,激活IκB 激酶(IKK)復合物,導致IκB磷酸化降解,釋放NF-κB進入細胞核調控基因表達,促進B細胞存活增殖,抑制凋亡,在B細胞發育及免疫應答中起核心作用。

2.2 MAPK 信號通路

TNFRSF13C激活后,通過與TRAFs相互作用,激活上游激酶,進而激活ERK1/2、JNK和p38等MAPK。ERK1/2主要促進B細胞增殖分化;JNK參與細胞應激反應及存活增殖調控;p38參與炎癥反應、細胞骨架重塑等,影響B細胞遷移、定位及細胞周期進程。

2.3 PI3K/AKT 信號通路

TNFRSF13C與配體結合后,其胞內結構域與TRAFs 結合,招募PI3K復合物,使其激活并將PIP2轉化PIP3。PIP3招募AKT及PDK1至細胞膜,AKT被磷酸化激活后,通過抑制促凋亡蛋白BAD并促進抗凋亡蛋白表達,增強B細胞存活能力,同時促進細胞周期相關蛋白表達,推動細胞周期進程。


3. TNFRSF13C(BAFF-R)與相關疾病

3.1 免疫缺陷病

● 高IgM血癥(HIGM)

部分HMIG患者存在TNFRSF13C基因突變,如HIGM2型由TNFRSF13C基因突變引起。TNFRSF13C功能受損后,無法正常與BAFF和APRIL結合,導致B細胞的CSR和SHM過程受阻,患者無法產生正常水平的IgG、IgA和IgE,而IgM水平升高,易反復發生細菌感染,且自身免疫性疾病發生率較高。

● 普通變異型免疫缺陷病(CVID)

TNFRSF13C純合突變(如 p.Pro21Arg,P21R)導致受體多聚化缺陷,減少BAFF結合和NF-κB信號,表現為B細胞減少、IgG/IgM降低、IgA正常,患者對多糖疫苗應答受損 [4]。例如,攜帶P21R和H159Y復合雜合突變的患者出現嚴重體液免疫缺陷和自身免疫性腸病。

● 先天性無丙種球蛋白血癥

TNFRSF13C純合缺失(如24bp缺失)導致B細胞發育停滯于CD10+過渡階段,循環B細胞幾乎消失,但黏膜IgA+漿細胞仍可分化 [5]

3.2 自身免疫病

● 系統性紅斑狼瘡(SLE)

系統性紅斑狼瘡(SLE)患者體內TNFRSF13C及其配體BAFF和APRIL水平顯著升高。TNFRSF13C過度激活導致B細胞異常活化、增殖,產生大量自身抗體(如抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體等),形成免疫復合物,沉積于組織器官引發炎癥損傷,常見皮膚蝶形紅斑、關節炎、狼瘡性腎炎等表現。TNFRSF13C通過NF-κB、MAPK信號通路促進炎癥因子釋放,加劇免疫紊亂 [6]。治療上,除傳統藥物外,貝利尤單抗等生物制劑通過抑制BAFF,間接阻斷TNFRSF13C與配體結合,減少自身抗體產生,改善病情。

● 類風濕關節炎(RA)

類風濕關節炎(RA)患者滑膜組織和血清中TNFRSF13C及BAFF、APRIL表達上調。在滑膜炎癥部位,TNFRSF13C激活B細胞,使其產生類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(ACPA)等自身抗體,并參與滑膜炎癥形成和進展。這些自身抗體激活補體、吸引炎癥細胞,導致關節滑膜增生、血管翳形成及軟骨骨質破壞。TNFRSF13C通過激活NF-κB和MAPK信號通路,促進炎癥細胞浸潤和炎癥因子(如IL-1β、IL-6)產生。RA治療除傳統藥物外,阿特珠單抗等生物制劑正研究用于阻斷BAFF和APRIL與TNFRSF13C 結合,抑制B細胞異常活化,減輕關節炎癥、延緩疾病進展。

● 多發性硬化(MS)

多發性硬化(MS)患者中樞神經系統(CNS)中TNFRSF13C表達異常,B細胞通過TNFRSF13C與BAFF、APRIL結合后在CNS內異常聚集活化。活化B細胞作為抗原呈遞細胞激活T細胞,并產生抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體等自身抗體,引發髓鞘脫失和軸突損傷,導致視力障礙、肢體無力、感覺異常、共濟失調等癥狀。TNFRSF13C 激活后通過相關信號通路促進炎癥細胞穿過血 - 腦屏障進入CNS參與炎癥反應和神經損傷。MS治療主要使用免疫調節劑、免疫抑制劑,針對TNFRSF13C相關通路的治療(如抑制BAFF、APRIL活性)也在探索中,有望減少B細胞在CNS內異常聚集活化,為MS治療提供新策略。

3.3 腫瘤疾病

● B細胞淋巴瘤

在B細胞淋巴瘤中,TNFRSF13C的異常表達較為常見。TNFRSF13C與BAFF和APRIL結合后,激活NF-κB、MAPK等信號通路,促進B細胞淋巴瘤細胞的增殖和存活。它還能幫助腫瘤細胞逃避凋亡,從而促進腫瘤的進展。例如,在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中,TNFRSF13C的高表達與疾病的不良預后相關。工程化T細胞靶向BAFF-R可特異性殺傷腫瘤細胞,且不影響正常造血干細胞 [7]

● 多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞疾病,TNFRSF13C在其發病中也發揮重要作用。骨髓微環境中的BAFF和APRIL水平升高,與TNFRSF13C結合并激活信號通路,促進漿細胞的異常增殖和存活。TNFRSF13C還參與調節腫瘤細胞與骨髓基質細胞之間的相互作用,促進骨質破壞和腫瘤細胞的生長。通過抑制TNFRSF13C通路,可能有效抑制多發性骨髓瘤的進展,改善患者的預后。

● 慢性淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病(CLL)的特征是B細胞異常增殖和積累。TNFRSF13C在CLL細胞中的異常表達與疾病的進展和耐藥性相關。TNFRSF13C的激活通過相關信號通路促進CLL細胞的存活和增殖,并影響其對化療藥物的敏感性。針對TNFRSF13C的治療可能有助于克服CLL的耐藥性,提高治療效果,改善患者的生活質量和生存期。


4. TNFRSF13C(BAFF-R)相關藥物最新研發進展

針對TNFRSF13C靶點的藥物主要包括單克隆抗體和CAR-T療法等,適應癥涵蓋自身免疫疾病和腫瘤疾病,多項適應癥已進入后期臨床階段。以下是部分在研藥物管線(截止到2025年4月25日):

藥物 靶點 藥物類型 在研適應癥 在研機構 最高研發階段
Ianalumab BAFF-R 單克隆抗體 系統性紅斑狼瘡 | 免疫性血小板減少癥 | 溫熱型自身免疫性溶血性貧血 | 狼瘡性腎炎等 Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc. | 北京諾華制藥有限公司等 臨床3期
ESG-206 BAFF-R 單克隆抗體 免疫性血小板減少癥 | CD19 表達惡性腫瘤 | B細胞惡性腫瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 上海詩健生物科技有限公司 臨床1/2期
Anti-BAFFR CART(Tianjin Medical University General Hospital) BAFF-R CAR-T 視神經脊髓炎 天津醫科大學總醫院 臨床1/2期
APRIL-BAFF-Bicephali CAR-T cells(Yake Biotechnology) APRIL x BAFF-R CAR-T 難治性多發性骨髓瘤 | 復發性多發性骨髓瘤 上海雅科生物科技有限公司 臨床1/2期
Anti-BAFF receptor CAR-T cell therapy (City of Hope National Medical Centre/PeproMene Bio) BAFF-R 自體CAR-T 難治性B細胞淋巴瘤 | 復發性 B 細胞急性淋巴細胞白血病 | 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血病 City of Hope National Medical Center | PeproMene Bio, Inc. 臨床1期
RTX-C001 BAFF-R CAR-T 淋巴瘤 Renhaim, Inc. 臨床1期
MC-10029 BAFF-R CAR-T B細胞惡性腫瘤 | 復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤等 Mayo Clinic 臨床1期
LMY-920 BAFF-R x BCMA x TACI 自體CAR-T 難治性慢性淋巴細胞白血病 | 復發性慢性淋巴細胞白血病等 Luminary Therapeutics, Inc. | The Case Comprehensive Cancer Center | Case Western Reserve University 臨床1期
dual anti-CD19/anti-BAFF-R CAR T-cell therapy ( Beckman Research Institute ) BAFF-R x CD19 CAR-T 急性淋巴細胞白血病 Beckman Research Institute 臨床前
LMY-922 BAFF-R x BCMA x TACI 通用型CAR-T 自身免疫性疾病 Luminary Therapeutics, Inc. 臨床前
IL-18-secreting BCMA/BAFF-R targeting CAR T-cells(Cornell University) BAFF-R x BCMA x IL18R1 CAR-T 多發性骨髓瘤 Cornell University 臨床前
BAFFRxCD3 BITE (Pepromene) BAFF-R x CD3 雙特異性T細胞結合器 腫瘤 PeproMene Bio, Inc. 臨床前
LMY-921 BAFF-R x BCMA x TACI 通用型CAR-T B細胞惡性腫瘤 Luminary Therapeutics, Inc. 臨床前
LY-4152199 BAFF-R x CD3 雙特異性T細胞結合器 B細胞惡性腫瘤 Eli Lilly & Co. 臨床前
CD19/BAFF-R CAR T (City of Hope National Medical Center) BAFF-R x CD19 CAR-T 急性淋巴細胞白血病 City of Hope National Medical Center 臨床前
TH003-02 BAFF-R 細胞療法 B細胞淋巴瘤 邦恩泰(山東)生物醫藥科技集團股份有限公司 臨床前
BAFF CAR-T cells(Case Western Reserve University) BAFF-R x BCMA x TACI CAR-T 毛細胞白血病 Case Western Reserve University School of Medicine 臨床前
BAFFR靶向CAR-NK(PeproMene) BAFF-R CAR-NK 腫瘤 PeproMene Bio, Inc. 臨床前

總體來看,TNFRSF13C靶向藥物通過抑制B細胞活化和清除異常B細胞,在自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤中展現出廣闊治療前景。


5. TNFRSF13C(BAFF-R)相關產品推薦

TNFRSF13C通過調控B細胞存活和免疫穩態,在免疫缺陷、自身免疫病和腫瘤中扮演關鍵角色。華美生物重磅推出高活性的TNFRSF13C重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品,助力科研人員開展TNFRSF13C機制研究及探索其潛在臨床價值。


參考文獻:

[1] Smulski, C. R., & Eibel, H. (2018). BAFF and BAFF-Receptor in B Cell Selection and Survival. Frontiers in Immunology, 9, 2285.

[2] Sevdali, E., et al. (2021). BAFF receptor polymorphisms and deficiency in humans. Current Opinion in Immunology, 71, 103-110.

[3] Upadia, J., et al. (2018). A previously unrecognized 22q13.2 microdeletion syndrome that encompasses TCF20 and TNFRSF13C. American Journal of Medical Genetics Part A, 176 (12), 2791-2797.

[4] Losi, C. G., et al. (2005). Mutational analysis of human BAFF receptor TNFRSF13C (BAFF-R) in patients with common variable immunodeficiency. Journal of Clinical Immunology, 25 (5), 496-502.

[5] Warnatz, K., et al. (2009). B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106 (33), 13945-13950.

[6] Lipsky, P. E., et al. (2022). Biological impact of iberdomide in patients with active systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases, 81 (9), 1136-1142.

[7] Parameswaran, R., et al. (2014). Effector-mediated eradication of precursor B acute lymphoblastic leukemia with a novel fc-engineered monoclonal antibody targeting the BAFF-R. Molecular Cancer Therapeutics, 13 (7), 1567-1577.


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