1. 關(guān)于TNFSF15/TL1A

1.1 基因與蛋白結(jié)構(gòu)

TNFSF15，即腫瘤壞死因子超家族成員15，又名TL1A，為Ⅱ型跨膜蛋白，由胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)構(gòu)成。其中，胞外區(qū)含有保守的TNF同源結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域是TNFSF15與受體結(jié)合的關(guān)鍵部位，直接決定其生物學(xué)活性 ^[1]。此外，胞外區(qū)還可被酶解成可溶性形式，在生物體內(nèi)發(fā)揮與膜結(jié)合形式不同的功能。

TNFSF15 基因由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。其編碼的蛋白在結(jié)構(gòu)上，胞內(nèi)區(qū)可能參與細(xì)胞內(nèi)信號的起始和調(diào)控，跨膜區(qū)負(fù)責(zé)將蛋白錨定在細(xì)胞膜上，而胞外區(qū)的TNF同源結(jié)構(gòu)域在與受體結(jié)合并激活下游信號傳導(dǎo)中起決定性作用 ^[1,2]。不同物種間TNFSF15基因和蛋白序列具有一定保守性，暗示其功能重要性和進(jìn)化上的保守性。

1.2 表達(dá)與調(diào)控機(jī)制

TNFSF15在多種免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞等中均有表達(dá)。其表達(dá)受多種因素精細(xì)調(diào)控，包括炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子等。在炎癥狀態(tài)下，TNF-α、IL-1β等炎癥因子可通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)TNFSF15表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大 ^[2,3]。此外，一些轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB等，也可直接結(jié)合到TNFSF15基因啟動子區(qū)域，調(diào)控其轉(zhuǎn)錄水平。

1.3 相關(guān)信號通路

TNFSF15主要通過與受體DR3結(jié)合來激活信號通路。二者結(jié)合后，招募銜接蛋白TRADD，進(jìn)而激活NF-κB和MAPK 等多條信號通路。NF-κB信號通路的激活可促進(jìn)一系列炎癥因子、抗凋亡蛋白等的表達(dá)，影響細(xì)胞的存活、增殖和炎癥反應(yīng)；而MAPK信號通路則在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用 ^[2,3]。

2. TNFSF15/TL1A 與疾病的關(guān)聯(lián)

2.1 TNFSF15/TL1A與自身免疫性疾病

● 炎癥性腸病

炎癥性腸病（IBD）主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一類病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。大量研究表明，TNFSF15基因多態(tài)性與IBD易感性密切相關(guān) ^[7]。在IBD患者的腸道組織中，TNFSF15表達(dá)顯著升高。從作用機(jī)制看，TNFSF15通過其DR3受體在腸道炎癥級聯(lián)和纖維化中起關(guān)鍵作用 。它通過激活NF-κB信號通路，促使炎癥因子如IL6、IL8、TNF-α等大量釋放，引發(fā)腸道黏膜的炎癥損傷和免疫紊亂 ^[3,7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者血清和腸道黏膜中TNFSF15水平與疾病活動度呈正相關(guān)，可作為評估疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

多項(xiàng)遺傳學(xué)研究對不同種族IBD患者進(jìn)行分析，均發(fā)現(xiàn)TNFSF15基因特定單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)與疾病風(fēng)險增加相關(guān) ^[7]。在動物實(shí)驗(yàn)中，敲除TNFSF15基因或阻斷其信號通路，可顯著減輕實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠的腸道炎癥癥狀，表現(xiàn)為腸道黏膜損傷減輕、炎癥因子表達(dá)降低等。并且，使用中和TNFSF15抗體可有效逆轉(zhuǎn)結(jié)腸纖維化，使其恢復(fù)到最初的炎癥前水平，這種逆轉(zhuǎn)可能歸因于結(jié)締組織生長因子、IL31Ra、TGF-β1和IGF-1的表達(dá)減少 。

● 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)，TNFSF15 水平明顯升高 ^[4]。其可刺激滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)炎癥因子如 IL-1、IL-6、TNF-α等的分泌，這些炎癥因子進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，形成炎癥惡性循環(huán)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞 ^[4]。研究還發(fā)現(xiàn)，TNFSF15可通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和活化，加速關(guān)節(jié)骨質(zhì)吸收，加重關(guān)節(jié)損傷。臨床研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清TNFSF15水平與疾病活動指數(shù)、關(guān)節(jié)破壞程度相關(guān) ^[4]。

2.2 TNFSF15/TL1A與腫瘤

● 對腫瘤血管生成的影響

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于充足的血液供應(yīng)，血管生成在這一過程中起著關(guān)鍵作用。TNFSF15可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成 ^[5,8]。研究發(fā)現(xiàn)，TNFSF15可激活腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)信號通路，上調(diào)VEGF的表達(dá)和分泌 ^[5,8]。VEGF與其受體結(jié)合后，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)支持。在多種實(shí)體腫瘤如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌中，均觀察到TNFSF15與腫瘤血管生成的密切關(guān)聯(lián)。

臨床研究表明，腫瘤組織中TNFSF15表達(dá)水平與腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，高表達(dá)TNFSF15的腫瘤患者往往預(yù)后較差 ^[8]。在動物實(shí)驗(yàn)中，抑制TNFSF15的功能可顯著減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

● 與腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。TNFSF15在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用 ^[6]。一方面，TNFSF15可激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng) ^[6]。它可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性；同時，也可激活NK細(xì)胞，使其發(fā)揮更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。另一方面，在某些腫瘤微環(huán)境中，TNFSF15可誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的產(chǎn)生和聚集，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在部分腫瘤患者中，腫瘤組織中TNFSF15的表達(dá)水平與Treg細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)，與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān) ^[6]。而在另一些腫瘤中，高表達(dá)的TNFSF15則與較好的免疫浸潤和預(yù)后相關(guān) ^[6]。這提示TNFSF15在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用可能因腫瘤類型、分期和個體差異而有所不同。

3. TNFSF15/TL1A 相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展

目前，已有多款靶向TNFSF15的抗體藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些抗體藥物主要通過特異性地結(jié)合TNFSF15，阻斷其與受體DR3的相互作用，從而抑制下游信號傳導(dǎo)，達(dá)到治療疾病的目的。主要適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等，最高研究階段臨床3期。部分整理如下表：

在自身免疫性疾病方面，初步臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些靶向TNFSF15的抗體藥物具有較好的療效和安全性。例如，在炎癥性腸病的臨床試驗(yàn)中，使用這些抗體藥物治療后，患者的腸道炎癥癥狀得到明顯改善，疾病活動度降低，且不良反應(yīng)輕微。

在腫瘤治療領(lǐng)域，雖然靶向TNFSF15的抗體藥物仍處于探索階段，但已有研究表明，其與其他抗腫瘤治療方法如化療、免疫治療聯(lián)合使用，可增強(qiáng)抗腫瘤效果 ^[1,2]。

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