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組蛋白修飾與癌癥

日期:2024-02-06 11:38:01

組蛋白修飾是一種表觀遺傳機制,通過這種機制,核小體中組蛋白尾部的氨基末端可發生 100 多種不同的翻譯后修飾。這些修飾包括甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等。您可以點擊這里了解有關四種常見組蛋白修飾的更多信息。

這些修飾可導致基因轉錄的激活或抑制,具體取決于被修飾的氨基酸殘基的特性和位置。組蛋白是表觀遺傳學的關鍵角色,許多疾病都是在表觀遺傳學機制出現異常時發生的。一提到表觀遺傳學,我們就會想到 DNA 甲基化和組蛋白修飾這兩個因素。本節主要探討組蛋白修飾與癌癥的關系。

癌癥是一組涉及細胞異常生長的疾病,有可能侵入或擴散到身體的其他部位。越來越多的證據表明,表觀遺傳失調被認為是癌癥的特征之一 [1]。此外,許多研究以基因為基礎,探討了癌細胞中組蛋白修飾的鑲嵌模式,這些結果表明,CpG-island-promoter 超甲基化在腫瘤抑制基因的轉錄沉默中起著關鍵作用,是細胞基因表達調控的正常事件 [2]。此外,大量研究發現,癌細胞啟動子 CpG-島超甲基化與組蛋白標記的特殊組合有關,包括組蛋白 H3 賴氨酸 K4(H3K4)三甲基化缺失、組蛋白 H3 和 H4 去乙酰化、H3K9 甲基化和 H3K27 三甲基化增益 [3] [4] [5]

例如,2007 年,Meng CF 團隊通過 ChIP 檢測證明,啟動子 CpG 島 DNA 的高甲基化與腫瘤抑制基因的轉錄沉默有關。所研究的啟動子不同區域的組蛋白 H3-K9 甲基化與胃癌細胞中各基因的 DNA 甲基化狀態相關 [6]。在他的研究中,當 CpG 島甲基化程度過高時,trichostatin A(TSA,一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑)會增加組蛋白乙酰化,但對基因表達幾乎沒有影響。相比之下,5-Aza-dC(一種 DNA 甲基化抑制劑)能重新激活高甲基化誘導的沉默基因的表達。這一結果可能表明,DNA 甲基化的改變會影響組蛋白的修飾。

此外,組蛋白修飾也是癌癥預后的良好生物標志物。以胃癌為例,對胃腺癌的免疫組化分析表明,H3K9 三甲基化(H3K9me3)的總體水平與腫瘤分期、淋巴管侵犯和癌癥復發呈正相關。此外,H3K9me3 水平越高,生存率越低 [7]。通過 ChIP 芯片對轉錄抑制標記 H3K27me3 進行全基因組分析表明,128 個基因的 H3K27me3 水平存在顯著差異,其中 119 個基因的 H3K27me3 水平升高,9 個基因的 H3K27me3 水平降低 [8]


參考文獻:

[1] Yana Chervona and Max Costa. Histone modifications and cancer: biomarkers of prognosis [J]? Am J Cancer Res. 2012; 2(5): 589–597.

[2] Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps [J]. Nat Rev Genet.2007 8(4):286-98.

[3] Fahrner, J. A., Eguchi, S., et al. B. Dependence of histone modifications and gene expression on DNA hypermethylation in cancer [J]. Cancer Res. 2002, 62, 7213–7218.

[4] Ballestar, E. et al. Methyl-CpG binding proteins identify novel sites of epigenetic inactivation in human cancer [J]. EMBO J. 2003, 22, 6335–6345.

[5] Vire, E. et al. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation [J]. Nature. 2006, 439, 871–874.

[6] Meng CF, Zhu XJ, et al. Re-expression of methylation-induced tumor suppressor gene silencing is associated with the state of histone modification in gastric cancer cell lines [J]. World J Gastroenterol. 2007, 13(46):6166-71.

[7] Park YS, Jin MY, et al. The global histone modification pattern correlates with cancer recurrence and overall survival in gastric adenocarcinoma [J]. Ann Surg Oncol. 2008; 15:1968–1976.

[8] Zhang L, Zhong K, et al. Genomewide analysis of histone H3 lysine 27 trimethylation by ChIP-chip in gastric cancer patients [J]. J Gastroenterol. 2009; 44:305–312.


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