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CD24:火熱在研新藥EXO-CD24,“搭載”外泌體,抵抗COVID-19?

日期:2021-12-21 09:57:27

2021年7月18日,WHO COVID-19 Database更新了以色列COVID-19在研新藥EXO-CD24的II期臨床數據,初步結果顯示,在30名中度至重度患者中,約29名患者在接受治療幾天內康復。90%接受治療的患者在5天內出院(點擊閱讀相關信息)。目前該臨床數據暫未在Clinical Trial網站更新,但這一消息在以色列發行量最大的報刊《耶路撒冷郵報》上報道后,引起了海內外的關注。EXO-CD24是一種以外泌體為載體,內含CD24蛋白的試驗性藥物。它可通過囊泡外泌體將藥物CD24遞送至體內,調節細胞因子風暴,從而抵抗COVID-19。靶點CD24不僅聯合外泌體,CD24-Fc融合蛋白也曾因治療COVID-19在臨床試驗獲得積極效果而大放異彩。如果說EXO-CD24證明安全、有效。那么,EXO作為配角,CD24將為最重要的主角!

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熱穩定抗原-CD24

CD24是一種熱穩定抗原,屬于糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的細胞表面蛋白。CD24最初被認為是B細胞的標記物,在B細胞分化早期階段表達,同時對淋巴細胞成熟、神經系統發育及生理狀態下的組織更新起到重要的作用。CD24主要表達于造血系統的細胞、神經組織以及一些特定的上皮細胞,同時也見于大多實體腫瘤、炎癥組織以及自身免疫性疾病的某些細胞。眾多研究發現,CD24在生理與病理狀態下具有完全相反的作用——在生理狀態下,CD24可抑制組織生長;但在病理狀態下,CD24卻促進細胞增殖。這些生理特性使得CD24在自身免疫性疾病、炎癥、腫瘤等疾病的治療研究中受到關注。

“別吃我”信號蛋白-CD24

眾所周知,癌細胞會通過表達“別吃我”信號蛋白,來避免被免疫細胞殺傷或清除,從而導致腫瘤免疫逃逸。這種信號蛋白被形象的稱為“別吃我”信號蛋白。早期,大多數研究人員發現CD24在多種實體瘤腫瘤細胞中高表達,但其生物學功能不清楚。2019年,一項研究揭示了CD24/Siglec-10信號通路在卵巢癌和乳腺癌腫瘤中發揮的重大作用,表明CD24與巨噬細胞上的Siglec-10(sialic-acid-binding Ig-like lectin10)互相作用,可抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬,敲除CD24或Siglec-10,將促進巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷作用(圖1)。因此,CD24被認為是一種新型腫瘤免疫靶點,與明星分子CD47一樣,也是一種腫瘤細胞“別吃我”信號蛋白。(點擊可查看CD47相關文章

CD24/Siglec-10信號通路

圖1. CD24/Siglec-10信號通路

CD24為何成為COVID-19重要靶點?

我們先回到這個新藥:EXO-CD24。首先,EXO-CD24 并不是一個抗病毒的藥物,而是作為一款尚在試驗當中的免疫治療藥物。這個藥的本質是一種包裹著CD24的外泌體。外泌體(exosomes)是一種細胞分泌的微小膜泡,廣泛分布于各種體液中,外泌體可以攜帶多種蛋白質、脂類、DNA和RNA等信息,形成一種細胞-細胞間的信號傳遞。真正起效的還是CD24,它可以通過多種機制調節人體的免疫反應。CD24正是憑借其良好的抑制免疫風暴的能力,被用于治療中至重癥新冠患者。這并非CD24第一次因抑制免疫風暴而用于新冠治療的藥物,在此之前還有CD24-Fc。

2020年11月,默沙東(Merck)宣布以4.25億美元的預付款收購美國公司昂科免疫(OncoImmune)藥物CD24-Fc,但考慮到新的試驗及相應規模的生產,至少到2022年上半年才能完成。2021年4月15日,默沙東宣布暫停CD24-Fc治療新冠住院患者的臨床研究,但 CD24-Fc其他適應癥不受影響。早在去年,昂科免疫公布了III臨床中期數據,203例患者接受CD24-Fc治療,降低死亡率超過50%。

因抑制免疫風暴而用于新冠治療的藥物,還有妥珠單抗和激素類藥物。但對于靶向單一細胞因子通路的妥珠單抗,重癥患者的臨床益處目前不是很明朗。從機制上來看,CD24比IL-6/IL-6R等單一細胞因子作為靶點的潛力更大,但不管是CD24-Fc或EXO-C24治療COVID-19,其具體臨床益處仍需繼續臨床驗證。

CD24最新臨床研究進展

來自Clinical Trials的數據表明,針對CD24的臨床藥物已有4款在研項目,適應癥主要為COVID-19。來自藥渡的數據表明,其中2款已處于臨床階段,分別是CD24-Fc,EXO-CD24。除了用于COVID-19,藥物CD24-Fc還用于骨髓增生異常綜合征,急性淋巴細胞白血病,白血病等多種免疫類型疾病治療。因此,CD24作為新型的免疫調節分子,不僅僅是作用于COVID-19,大量研究已表明CD24在惡心腫瘤細胞中高表達,參與調節細胞免疫應答,提示CD24有望作為抗腫瘤治療的潛力靶標。同樣,我們期待更多基于CD24靶向藥能在COVID-19的臨床研究中有更重要的突破,這將使得CD24這個靶點再次大放異彩。

臨床項目 臨床狀態 適應癥 臨床階段 招募數 研發公司
CD24Fc (MK-7110) as a Non-antiviral Immunomodulator in COVID-19 Treatment (MK-7110-007) Completed 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19);
骨髓增生異常綜合征;
急性淋巴細胞白血病;
急性髓細胞樣白血病;
移植物抗宿主病;
造血干細胞移植;
白血病;
HIV感染;
黑色素瘤;
血脂障礙;
Phase 3 234 OncoImmune, Inc.
A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection Active, not recruiting 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19) Phase 2 155 Eli Sprecher, MD
Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 in Two Doses for Patients With Moderate or Severe COVID-19 Recruiting 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19) Pre-clinical 90 Athens Medical Society
Evaluation of the Safety of CD24-Exosomes in Patients With COVID-19 Infection Recruiting SARS-CoV-2 Pre-clinical 35 Tel-Aviv Sourasky Medical Center

數據來源:Clinical Trials

為鼎力協助各藥企針對CD24在新冠COVID-19或免疫疾病領域上的研發,CUSABIO推出CD24活性蛋白產品 Recombinant Human CD24 -Nanoparticle (Active) (Code: CSB-MP004902HU) ,歡迎聯系我們。

The Validated Data of CD24-Nanoparticle (Active)

High Purity Validated by SDS-PAGE

Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.

Immobilized human CD24 at 2 μg/ml can bind anti-CD24 recombinant Monoclonal Antibody (CSB-RA004902A0HU). The EC50 is 5.409-8.219 ng/ml.

參考文獻:

[1] Sprecher, Eli. "A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection."(2021).

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