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Science新發(fā)現(xiàn):致病菌的“阿基里斯之踵”

日期:2012-12-19 11:38:48

多藥耐藥菌仍然是全球醫(yī)院和療養(yǎng)院關(guān)注的一個(gè)重要問題。當(dāng)前細(xì)菌耐藥性的傳播令人感到震驚,尋找新抗菌劑正變得日益迫切。現(xiàn)在來自德國馬克斯•普朗克生物物理化學(xué)研究所的科學(xué)家們鑒別了一個(gè)對(duì)抗細(xì)菌的潛在新靶點(diǎn):EF-P因子。EF-P對(duì)生成腸出血性大腸桿菌(EHEC)或沙門氏菌毒力必需的蛋白質(zhì)起至關(guān)重要的作用。

 

研究結(jié)果表明,用藥物阻斷EF-P可以削弱致病細(xì)菌的適應(yīng)性,有可能促成新一代的特效抗生素,對(duì)抗耐藥病原體引起的感染。相關(guān)論文發(fā)表在1213日的《科學(xué)》(Science)雜志上。

 

醫(yī)院中的細(xì)菌對(duì)于患者構(gòu)成了重大的風(fēng)險(xiǎn):據(jù)德國Robert Koch研究所統(tǒng)計(jì),每年僅在德國就有多達(dá)60萬人接觸到細(xì)菌感染;1.5萬人死于感染。越來越多的病例由多藥耐藥病原體引起。這些細(xì)菌已對(duì)最常用的抗生素產(chǎn)生耐藥性。專家們一直警告說,將無法快速地提供新抗生素對(duì)抗這些病原體。

 

馬克斯•普朗克生物物理化學(xué)研究所物理生物化學(xué)部門主任Marina Rodnina領(lǐng)導(dǎo)科學(xué)家們,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新一代抗生素的一個(gè)有潛力的新靶點(diǎn):一種稱作延伸因子Pelongation factor P EF-P)的細(xì)菌蛋白。缺乏EF-P的腸道細(xì)菌,例如大腸桿菌(E. coli)或沙門氏菌適應(yīng)性減弱,毒力也不如平常。然而,到目前為止對(duì)于EF-P的確切功能仍不是很清楚。

 

耶魯大學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)得主Tom Steitz在結(jié)構(gòu)研究中揭示了EF-P結(jié)合細(xì)胞蛋白質(zhì)工廠——核糖體的機(jī)制。核糖體根據(jù)儲(chǔ)存在基因中的藍(lán)圖將氨基酸組裝成蛋白質(zhì)。“耶魯大學(xué)研究組的研究表明EF-P可以影響細(xì)菌中的蛋白質(zhì)生成。Marina Rodnina說:“我們知道沒有EF-P,大多數(shù)蛋白質(zhì)無法合成。因此,我們感興趣的問題是:我們是否一直忽視了在EF-P幫助下才能生成的蛋白質(zhì)?如是確實(shí)如此:這些是什么蛋白?”

 

帶著這些想法,年輕的科學(xué)家Lili DörfelIngo Wohlgemuth開始著手“大海撈針”。他們系統(tǒng)地尋找了在EF-P幫助下形成的蛋白質(zhì)的氨基酸序列,由此發(fā)現(xiàn)了這一模式:包含兩個(gè)以上串聯(lián)脯氨酸殘基的蛋白質(zhì)在EF-P存在的情況下才能有效生成。“富含脯氨酸的蛋白質(zhì)不僅對(duì)于細(xì)菌的生長極為重要,它們還形成了危險(xiǎn)武器,沙門氏菌或腸出血性大腸桿菌EHEC利用這些武器來攻擊人類細(xì)胞,” Wohlgemuth解釋說。在總共4000種大腸桿菌蛋白質(zhì)中,有大約270種包含這一類型的氨基酸模式。“我們的結(jié)果顯示EF-P確實(shí)是這些蛋白質(zhì)生成的重要輔助因子。此外,這一因子被發(fā)現(xiàn)存在于迄今研究的所有細(xì)菌中,”科學(xué)家們說。

 

除了細(xì)胞壁合成和遺傳材料復(fù)制,蛋白質(zhì)生成是常用抗菌劑的一個(gè)重要靶標(biāo)。多藥耐藥菌株數(shù)量的日益增多,使得尋找新治療變得更為迫切。

 

“在人類細(xì)胞中確實(shí)存在與EF-P相似的一種因子,然而其許多重要的特征不同于它的細(xì)菌相似物。因此,EF-P代表了一種有前景的新靶點(diǎn),在無需抑制我們自身細(xì)胞中蛋白質(zhì)生成的情況下對(duì)抗多藥耐藥病原體,” Rodnina解釋說。馬克斯•普朗克研究所的研究人員希望,EF-P以及細(xì)菌細(xì)胞中調(diào)控EF-P活性的蛋白質(zhì)可以成為新一代非常特異性的有效抗生素的靶點(diǎn)。

 


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