PNAS|上皮間質轉化(EMT)激活胞外分泌Rab蛋白,協調肺癌的侵襲和免疫抑制
瀏覽次數:127 日期:2023-08-30 09:51:12

轉移是一個復雜的過程,它通過改變腫瘤微環境(TME)的性質,使其朝向免疫抑制狀態,從而促使癌細胞能夠侵襲并傳播到遠處的部位。癌細胞通過免疫檢查點來失活腫瘤浸潤的CD8+ T細胞,其中包括PD-L1等配體介導的檢查點。雖然旨在靶向免疫檢查點的臨床策略已經改善了患有各種不同腫瘤類型的患者的生存狀況,包括肺腺癌(LUAD)。但只有少數癌癥患者從檢查點抑制劑療法中受益,大多數對治療的反應患者最終會獲得對這種治療方式的耐藥性。因此,迫切需要克服耐藥性的檢查點抑制劑療法策略。這種免疫抑制的TME是由癌細胞釋放的分泌信號引起的,導致腫瘤內CD8+ T細胞減少,與此同時髓系源抑制細胞的浸潤增加。然而,癌細胞如何激活分泌性Rabs蛋白以達到高分泌狀態,目前還不清楚。
EMT: (Epithelial-to-mesenchymal transition) 是一種細胞固有的生物學過程,使癌細胞從上皮細胞形態轉變為間質細胞形態,這導致細胞的極性從頂底極性轉變為前后極性。這意味著細胞的器官和基于肌動蛋白的細胞骨架結構會定向到細胞的前沿,以促進細胞的定向運動和轉移。
轉錄因子家族(如ZEB、Twist、Snail)推動EMT過程。這些轉錄因子控制著廣泛的轉錄組,部分原因是因為它們能夠沉默各種微小RNA。在轉移性癌細胞中,高水平的ZEB1生成一個緊湊、極化的高爾基體,建立前后極性軸,該軸與焦點斑(FAs)相互關聯,將前沿錨定到基質上,并且當癌細胞前進時,焦點斑會解體、內吞并被運輸回前沿。這個過程由Rab8A協助進行。
因此作者提出假設,他認為EMT激活胞吐出的囊泡運輸網絡,以協調多種促轉移功能,包括免疫抑制和腫瘤細胞入侵。為了驗證這個假設,作者使用了從人類和基因工程小鼠中獲得的肺腺癌(LUAD)細胞系。這些細胞系中,高度轉移性的細胞在外界信號的刺激下會發生部分的EMT,或者反向過程。而轉移到能力較差的細胞則在外界信號的刺激下不會發生形態變化。

圖1. ZEB1通過miR-148a激活胞外性Rab(圖G:gtp結合Rab6A測定。Rab6A與BICD2相關的WB分析)
武漢華美生物助力科研進步:

作者的研究結果驗證了一個模型,即ZEB1能夠加速高爾基體后的胞吐過程,從而激活一個分泌性程序,該程序協調了多種促進轉移的功能。這一發現可能有助于克服免疫檢查點抑制劑耐藥性。

圖2. 實驗模型示意圖
ZEB1解除miR-148a依賴性沉默對Rab6A、Rab8A及其相關GEFs的影響,從而加速Rab6A和Rab8A依賴性的囊泡胞吐滲透運輸,攜帶促進FA周轉的貨物(例如MMP14),并建立免疫抑制性的腫瘤微環境(例如細胞因子和ATX),以促進癌癥轉移。
在這里,作者展示了肺腺癌(LUAD)細胞通過EMT激活的分泌程序獲得轉移能力,該程序協調腫瘤微環境中的癌細胞侵襲和免疫抑制。重要的是,他證明了分泌阻斷能夠逆轉獲得性抗PD-L1檢查點阻斷的耐藥性,這是一個新興的臨床問題。這些發現代表了一個概念性的飛躍,即EMT通過細胞外機制推動LUAD轉移,并為設計克服免疫療法抵抗的臨床策略奠定了基礎。
Recombinant Mouse Protein bicaudal D homolog 2(Bicd2),partial (CSB-EP835631MO)

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
癌癥Tips
肺癌在中國不論是發病率還是死亡率,排名都是第一, 因為初診的晚期肺癌患者占到55%,這意味著超過半數的患者失去了早期根治機會肺癌是指在肺部發生的惡性腫瘤。它通常分為兩個主要類型:小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。這兩種類型有不同的生長方式、治療方法和預后。
肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的亞型之一,約占NSCLC病例的40%。它源自肺部的腺體組織,這些組織產生黏液等物質。肺腺癌通常在肺的外圍部位生長,可能表現為肺部結節或肺外部的腺瘤。
如果說過去幾乎人人“談癌色變”,那后來靶向藥的出現,可以說給癌癥患者帶來了新的希望。針對肺癌靶向治療藥物陸續上市,相比于過去使用的化療藥物生存期得到明顯改善,對提高肺癌患者生存期功不可沒。
肺癌突變靶點及相關靶向藥物
基因 | 常見突變 | 相關靶向藥物 |
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EGFR | L858R exon 19delT790M | 阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、達克替尼、奧希替尼等 |
KRAS | Exon2/3/4突變 | EGFR TKI耐藥、MEK抑制劑等 |
HER2 | 擴增 Exon20ins | 曲妥珠單抗、波奇替尼 |
ALK | 融合 | 克吐替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼等 |
ROS1 | 融合 | 克吐替尼、色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、恩曲替尼等 |
MET | 擴增 Exon14 skipping | 克哇替尼、Capmatinib、Tepotinib等 |
BRAF | V600E | 達拉非尼、威羅非尼 |
RET | 融合 | 凡德他尼、卡博替尼、BLU-667、LOXO-292等 |
NTRK | 融合 | LOX0-101等 |