合成生物學(xué)使得研究人員能夠編程細胞執(zhí)行一些新功能，如響應(yīng)一種特殊的化學(xué)物質(zhì)發(fā)出熒光，或是響應(yīng)疾病標(biāo)記物生成藥物。現(xiàn)在麻省理工學(xué)院（MIT）的工程師們朝著設(shè)計出復(fù)雜得多的回路邁進了一步，編程細胞記住并對一系列的事件做出了響應(yīng)。這項研究發(fā)布在7月22日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

麻省理工學(xué)院電子學(xué)研究實驗室合成生物學(xué)研究組負責(zé)人、電子工程、計算機科學(xué)和生物工程系的副教授盧冠達（Timothy Lu）博士是這篇論文的資深作者。這位年僅三十五歲的科研新星曾被麻省理工的百年期刊《技術(shù)評論》評為世界青年科技創(chuàng)新家。他不僅在合成生物學(xué)領(lǐng)域碩果累累，近年也取得了多項CRISPR研究的重要成果。

研究人員說，這些細胞以正確的順序記住了三個不同的輸入信號，不過這種方法應(yīng)該可擴展至整合更多的刺激。利用這一系統(tǒng)，科學(xué)家們可以追蹤以特定的順序發(fā)生的細胞事件，構(gòu)建出環(huán)境傳感器儲存復(fù)雜的歷史，或是編程細胞的軌跡。

盧冠達說：“如果你能將存儲器元件與計算整合到一起，你就可以構(gòu)建出非常復(fù)雜的計算系統(tǒng)。”

這種方法使得科學(xué)家們能夠構(gòu)建出生物“狀態(tài)機器”——根據(jù)它們接收輸入信號的特性和順序以不同的狀態(tài)存在的裝置。研究人員還能構(gòu)建出軟件幫助用戶設(shè)計一些回路，實現(xiàn)有著不同行為的狀態(tài)機器，隨后在細胞中進行測試。

長期記憶

2013年，盧冠達和同事們設(shè)計出了一些能夠執(zhí)行一種邏輯功能的細胞回路，然后通過將其編碼在它們的DNA中儲存了這一事件的記憶。

在這篇新論文中，他們編碼的狀態(tài)機器回路依賴于所謂的重組酶（recombinase）。當(dāng)被細胞內(nèi)的特定輸入信號，例如化學(xué)信號激活時，重組酶會根據(jù)稱作為識別位點的兩個DNA靶序列的方向刪除或顛倒一段特殊的DNA。這些位點之間的這段DNA可能包含響應(yīng)不同輸入信號的其他重組酶的識別位點。如果隨后第二或第三個重組酶被激活，翻轉(zhuǎn)或刪除這些位點會改變DNA上將發(fā)生的事件。因此，測序DNA可以確定一個細胞的歷史。

在只具有兩種輸入信號、最簡單版本的這一系統(tǒng)中，這一回路具有5種可能的狀態(tài)：不響應(yīng)任何輸入信號，只響應(yīng)輸入信號A，只響應(yīng)輸入信號B，先響應(yīng)輸入信號A然后是輸入信號B，及先響應(yīng)輸入信號B然后是輸入信號A。研究人員還設(shè)計并構(gòu)建出了記錄三種輸入信號的回路，其具有16種可能的狀態(tài)。

在這項研究中，研究人員編程大腸桿菌細胞響應(yīng)了實驗室試驗中常用的一些物質(zhì)，包括Atc（抗生素四環(huán)素的一種類似物），一種叫做阿拉伯糖（arabinose）的糖類，一種叫做DAPG的化學(xué)物質(zhì)。而要實現(xiàn)醫(yī)學(xué)或環(huán)境應(yīng)用，可以重新改造這些重組酶響應(yīng)其他的條件如酸性或特異轉(zhuǎn)錄因子的存在。

基因控制

在構(gòu)建出可以記錄一些事件的回路后，研究人員隨后將一些基因與一些遺傳調(diào)控元件一起，整合到了一系列重組酶結(jié)合位點中。在這些回路中，當(dāng)重組酶重排DNA時，這些回路不僅記錄了信息，還控制了開啟或關(guān)閉的基因。

研究人員采用編碼綠色、紅色和藍色不同熒光蛋白的三種基因，構(gòu)建出對應(yīng)兩種輸入信號各自的特性和順序，表達不同熒光蛋白組合的回路測試了這一方法。例如，當(dāng)細胞攜帶著先接收輸入信號A然后是輸入信號B的回路時，它們會發(fā)紅光和綠光，先接收輸入信號B然后是輸入信號A的細胞會發(fā)紅光和和藍光。

盧冠達的實驗室現(xiàn)在希望利用這種方法來研究被一系列事件，如細胞因子和其他信號分子出現(xiàn)或某些基因激活所控制的一些細胞過程。

論文的第一作者、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)研究生Nathaniel Roquet說：“我們可以記錄和響應(yīng)不只是生物事件的組合，還有它們的順序，這一想法開辟了大量潛在的應(yīng)用。我們對于哪些因子調(diào)控了特異細胞類型的分化或?qū)е铝四承┘膊〉倪M展已了解了許多，但對于這些因子的時間組織卻還知之甚少。這是我們希望利用我們的裝置探索的一個領(lǐng)域。”

例如，科學(xué)家們可以利用這一技術(shù)追蹤干細胞或其他未成熟細胞成為分化的、成熟細胞類型的軌跡。他們還可以追蹤癌癥一類疾病的進展。近期的一項研究顯示，獲得致癌突變的順序可以決定疾病的行為，包括癌細胞如何響應(yīng)藥物及發(fā)展為腫瘤。此外，工程師們可以利用這里開發(fā)出的這些狀態(tài)機器平臺來編程一些細胞功能和分化信號通路。

自2000年首次亮相以來，合成生物學(xué)研究已經(jīng)走過了十多個年頭，經(jīng)過這些年的發(fā)展，這門學(xué)科已經(jīng)成為了包含復(fù)雜生物系統(tǒng)，構(gòu)建工程設(shè)計的一個充滿活力的研究學(xué)科。

2016年7月，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校和麻省理工學(xué)院(MIT)的研究人員提出了一種將合成生物學(xué)用于治療的新策略。這種方法使得能夠在小鼠的病灶部位持續(xù)地生成及釋放藥物，同時限制了隨時間推移生成這些藥物的工程菌群的大小。這些研究結(jié)果發(fā)布Nature雜志上。

在過去的十年中，研究人員為了開發(fā)一種技術(shù)，快速、廉價地讀寫DNA，以合成和操縱多肽和蛋白質(zhì)，已經(jīng)花費了數(shù)十億美元的成本。但是，當(dāng)這種技術(shù)遇到重復(fù)的基因譜時會出錯。來自杜克大學(xué)的科學(xué)家們，根據(jù)“旅行商問題”，開發(fā)出一種免費可用的計算機程序，消除了這個障礙。合成生物學(xué)家現(xiàn)在可以找到最少重復(fù)的遺傳密碼，來構(gòu)建他們想要研究的分子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年1月4日的Nature Materials上。

來自清華大學(xué)、麻省理工學(xué)院的研究人員報告稱，他們構(gòu)建出了一個TALE轉(zhuǎn)錄抑制子（TALER）文庫，這為模體化操控合成電路提供了一個有價值的工具箱，將推動可程序化操控哺乳動物細胞，并將幫助更好地理解及利用轉(zhuǎn)錄調(diào)控及microRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控相結(jié)合的設(shè)計原則。這一重大的突破性成果發(fā)布在2015年的Nature Chemical Biology雜志上。