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日期:2020-05-08 15:14:52
SARS-CoV-2是一種正鏈RNA病毒,可引起人類嚴重的呼吸綜合癥。產生的冠狀病毒病(COVID-19)的爆發已成為嚴重的全球性流行病,截止2020年5月7日,全球累計感染確診人數已超過380萬,死亡人數已超過26萬。SARS-CoV-2的基因組與SARS-CoV的基因組具有約80%的同一性,與蝙蝠冠狀病毒BatCoV RaTG13約有96%的同一性。
對于S蛋白與ACE2之間的關系,西湖大學特聘研究員陶亮用了一個更加形象的比喻:如果把人體想象成一間房屋,病毒是入侵者,那么ACE2就是這間房屋的“門把手”。S蛋白抓住了它,從而打開人體的大門,病毒得以長驅直入。
冠狀病毒基因組依次編碼刺突蛋白(Spike protein)、包膜蛋白(Envelope protein)、膜蛋白(Membrane protein)和核衣殼蛋白(Nucleocapsid)。
2019-nCoV-Structure
SARS-CoV-2通過識別人類宿主的ACE2蛋白從而進入細胞的,尤其是S蛋白結構域的細胞受體結合區(Receptor bindingdomain,RBD)直接參與了宿主受體的識別,該區域的氨基酸變異會導致病毒的種屬嗜性和感染特性的變化。
RBD與ACE2相互作用,通過膜融合進入靶細胞,啟動病毒生命周期。并且承擔病毒與宿主細胞膜受體結合及膜融合功能,是宿主中和抗體的重要作用位點以及疫苗設計的關鍵靶點。
2020年2月19日,美國德克薩斯大學奧斯汀分校Jason S. McLellan研究組在Science雜志正式發表了題為 “Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the PrefusionConformation”的文章(2月15日在預印版平臺bioRxiv發布),利用冷凍電鏡技術分析了新型冠狀病毒表面S蛋白的近原子結構。另外作者們通過生物物理以及結構方面的證據發現,SARS-CoV-2的S蛋白結合人體ACE2的親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白,解釋了新型冠狀病毒傳染性之強的主要原因。
RBD-ACE2-B0AT1 復合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較,二者通過RBD結構域錨定在一起。左側為2019新型冠狀病毒,右側為SARS病毒 (來源:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507)
2020年2月20日,中國科學院微生物研究所在線共享了2019新型冠狀病毒蛋白(S蛋白)受體結合區域(RBD)和人受體ACE2復合物2.5埃分辨率晶體結構,揭示了S蛋白與受體ACE2在原子層面相互作用。
(國家病原微生物資源庫(中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所)
編號:NMDCS0000001,http://nmdc.cn/nCoV)。
2020年3月30日,國際頂尖學術期刊 Nature 雜志以 Accelerated Article Preview 方式在線發表了題為“Structure of theSARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor”的研究論文(2月20日已在生命科學論文預印本網站 bioRxiv 上發布)。清華大學生命學院王新泉課題組和醫學院張林琦課題組緊密合作,利用X射線衍射技術,解析了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受體結合區(receptor-bindingdomain, RBD)與人受體ACE2蛋白復合物的晶體結構,準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制,從而為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。
新冠病毒刺突蛋白 RBD 與受體 ACE2 復合物的高分辨率結構 (來源:https://www.nature.com/articles/s41586- 020 - 2180 - 5)
由于S蛋白的必不可少的功能,它代表了抗體介導的中和靶標,并且預融合S結構的表征將提供原子水平的信息,以指導疫苗的設計和開發。
雖然我們對于新冠病毒的揭秘可能只是冰山一角,也許研究成果的另一個意義在于,我們的相關研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型,進而展開具有針對性的研究,判斷什么樣的突變可能會進一步提高S蛋白與ACE2的相互作用,從而設計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體;又或者設計小分子破壞它們之間的相互作用。而這些都為藥物設計和檢測手段開發提供了堅實的基礎。
Spike RBD 蛋白產品(活性驗證) Recombinant Human Novel Coronavirus Spike glycoprotein(S), partial(CSB-YP3324GMY1) 種屬:SARS-CoV-2 來源:Yeast 純度:Greater than 90% asdetermined by SDS-PAGE 標簽信息:N-terminal 6xHis-sumostar-tagged (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Predicted band size: 38.2 kDa
Observed band size:
(a) 68 kDa before EndoH Digestion
(b) 38 kDa after EndoH Digestion
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