PNAS深度解析癌癥生存機制
日期:2014-10-22 08:46:00
就像菌群或動物物種一樣,腫瘤中的癌細胞必須進化以求生存。例如,一次放療或許可以殺死數十萬的癌細胞,但具有一種獨特突變的單細胞可以生存下來,快速生成一批新的耐藥細胞,使得癌癥難于對付。
現在,來自Salk研究所的科學家們發現了癌癥能夠隨時間耐藥的一些新細節,指出之所以會出現這種現象是因為腫瘤中的癌細胞不完全相同——癌細胞具有輕微的遺傳變異或者說多樣性。
這項發表在10月20日《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的新研究,揭示乳腺癌細胞RNA的變化幫助了癌細胞以比以往認為的更快的速度演化。這些新研究結果有可能為在癌癥中關閉這種多樣性,由此防止耐藥指出了一個“開關”。
“這是自然的一個固有特性,在群體中,無論是人、細菌或是細胞,通過維持成員間的多樣性,小部分的成員將有可能在幾種不同類型的意外環境壓力下生存下來。癌癥利用了這一多樣化策略來促進耐藥,”新研究的資深作者、Salk研究所調控生物學實驗室教授Beverly Emerson說。
并沒有選擇檢測可以作為癌癥治療攻擊目標的單個基因或信號通路,主要作者、Salk研究所研究員Fernando Lopez-Diaz和研究小組的目的是,要揭示癌細胞借助來使彼此相似但又略有不同的多樣化“開關”。關閉這一細胞過程將奪去癌癥在藥物治療中生存的能力。
Emerson說:“癌癥并不是一個細胞,而是一個生態系統,一個細胞群。這一研究為有可能尋找到一種方法來理解以及撥回化療過程中細胞的多樣性和適應性,減少耐藥奠定了基礎。”
為了揭示癌細胞群通過RNA獲得功能多樣性,在化療中生存下來的機制,Lopez-Diaz向人類癌前病變細胞以及轉移乳腺癌細胞皿中給予了一周的癌癥藥物紫杉醇(paclitaxel),在隨后的幾個星期里去除這一藥物,模擬了癌癥患者的治療周期。通常在數百萬個細胞中有1個或2個細胞生存下來,它們開始重新填充腫瘤,但其RNA卻發生了微細的變化,大概這導致了它們能夠在未來劑量的癌癥藥物中生存下來。
通過推動生物信息學的邊界,由加州大學圣克魯斯分校Mei-Chong Wendy Lee和Nader Pourmand主導的合作,繪制出了每個新癌細胞中80,000多RNA片段的圖表。通常,采用其他的方法進行單細胞研究只能檢測數百個左右的RNA片段,來區分細胞彼此之間相當大的差異。這一不同尋常的詳細列表幫助研究人員梳理出了化療處理的數代癌細胞之間的細微差異,繪制的圖表顯示了癌細胞群是如何通過RNA提高成員間的多樣性的。
Lopez-Diaz說:“我們發現在化療后勢不可擋地又回復了多樣性,其無法用預期的機制進行解釋。有一些其他的因素在這里起作用,我們現在知道要去尋找這一通向癌細胞多樣性的‘魔法石’”。
當研究小組分析生存癌細胞系的基因表達譜時,他們再度感到驚訝。Emerson 說:“我們認為它們會像應激細胞一樣發生少許的變化。事實上,在少數細胞群倍增后,它們回復至了正常的基因表達模式,快速重獲藥物敏感性。”Emerson推測,這一適應性行為使得癌細胞群為下一次的意外威脅做好了準備。
研究論文中另一個有趣的研究發現是,高比例的癌前病變細胞在經受化療后生存下來并增殖,其遠多于正常或癌細胞。一旦這些癌前病變細胞成為腫瘤這將使得它們更加的耐藥。“當暴露于化療之下時,這些癌前病變細胞以更快的速度演化,構建出更加耐藥的一種狀態。利用我們獲得的知識和觀點,現在更可以更加詳細地探討這一以及其他的研究發現。”
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