李戎教授Cell發表錯誤蛋白驚人發現
日期:2014-10-17 08:51:15
來自Stowers醫學研究所的科學家們,生成了一個有關細胞錯誤折疊蛋白聚集物的驚人研究發現。這些聚集物往往與諸如帕金森氏病一類的老年性疾病相關聯。研究人員將他們的研究結果在線發表在10月16日的《細胞》(Cell)雜志上。
領導這一研究的是Stowers研究所研究員李戎(Rong Li)博士。這位華裔女科學家的教育背景幾乎都是在數一數二的高校中完成:1988年畢業于耶魯大學,1992年加州大學舊金山分校獲得博士學位,之后到加州大學伯克利分校進行博士后研究,1994年進入哈佛醫學院。
利用三維延時攝影(time-lapse movie)來追蹤酵母細胞中錯誤折疊蛋白的命運,研究人員確定了大約90%的聚集物都是在細胞的蛋白質合成位點——內質網(ER)的表面形成。過去人們認為,錯誤折疊蛋白是在細胞溶質中自發地簇聚在一起。
李戎說:“我們的研究結果向聚集過程是累積的錯誤折疊蛋白的一個被動結果這一觀點發出了挑戰。”利用衰老研究中經常使用的一種實驗模型出芽酵母釀酒酵母,Stowers研究所的科學家們在實驗中利用熱和其他形式的應力誘導了錯誤折疊蛋白聚集。
李戎和同事們還發現,錯誤折疊蛋白在內質網表面聚集取決于核糖體積極合成蛋白質。這些分子機器將細胞的密碼翻譯為蛋白質。在這一密碼的引導下,核糖體生成一條線性多肽鏈,它是蛋白質的初始形式。
這一新合成的多肽折疊成一種獨特的三維結構,由此生成了具有功能性形狀的蛋白質。不能進行正確折疊的蛋白質無法行使它們的生物功能,并且對細胞具有潛在毒性。論文的第一作者、李戎實驗室博士后周傳凱(Chuankai Zhou,音譯)說,因此,錯誤折疊或未折疊蛋白質聚集或許幫助保護了細胞,阻止了它們在細胞分裂過程中轉移到子細胞。
除確定了蛋白質聚集受到調控,且需要活躍的翻譯之外,Stowers研究所科學家們揭示線粒體在這些蛋白質聚集物的移動中起重要作用。周傳凱說:“我們發現,大多數內質網表面的聚集物都是在內質網和線粒體接觸的區域,盡管這令人驚訝,但卻與聚集受到調控這一觀點很相符。
當前的研究是建立在李戎實驗室2011年發表在《Cell》雜志上的一項研究基礎上。當時她們揭示在不對稱細胞分裂過程中酵母母細胞保留了大部分未折疊蛋白聚集物。在芽殖酵母生殖過程中只有酵母母細胞伸出的一個小生長物——芽變成了子細胞。
在當前的研究中,科學家確定了限制錯誤折疊蛋白聚集物擴散到芽以及子細胞中去的質量控制機制。在芽殖酵母的有絲分裂階段,異常蛋白質聚集物被母細胞中高度錨定的線粒體“困住”。因此,通過芽獲得的線粒體基本上沒有聚集物。
“值得注意的是,大多數存在于母細胞中的聚集物都沒有跟隨進入到芽中去的線粒體,它們或是被分解或是仍然與留在母細胞中的線粒體結合,只顯示出有限的局部移動性。因此,芽繼承的線粒體基本沒有聚集物,”李戎說。
破壞聚集物與線粒體結合會提高母細胞中累積的聚集物移動,并漏至芽中。李戎和同事們還確定了了在老年芽殖酵母母細胞中聚集物與線粒體的結合逐漸減少,不對稱細胞分裂有可能導致了它們恢復活力的能力減弱。
對研究結果進行總結
帕金森病、心血管疾病以及囊性纖維化的患者有一些共同點:他們疾病累及組織中的細胞或許會生成一些無法正常發揮功能的錯誤折疊蛋白。在當前這期Cell雜志上,Stowers研究所的科學家們報告稱發現了錯誤折疊蛋白在細胞中聚集的位置,以及細胞是如何阻止這些缺陷分子傳遞至子細胞中去的。該研究的領導者、Stowers研究所研究員李戎博士,解釋說在細胞分裂過程中,這些錯誤折疊蛋白質聚集物通常被限制在母細胞中。因此,子細胞不會繼承這些缺陷蛋白。通過鑒別這一細胞質量控制機制,李戎和其他的科學家們提供了有可能與治療以錯誤折疊蛋白為特征的疾病有關的一些信息。
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