盡管具有危險的名聲，膽固醇實際上是人類細胞不可缺少一個重要成分。由細胞自身生成的膽固醇可使得細胞膜變硬，幫助塑造并保護了細胞。通過繪制與膽固醇生成相關的一個關鍵酶的結構圖，洛克菲勒大學的研究人員及意大利的同事們獲得了有關這一復雜分子過程的一些新認識。研究結果發表在10月12日的《自然》（Nature）雜志上。

細胞生物學實驗室負責人Günter Blobel 教授說：“這是第一份研究報告，精確地描繪了細胞用來生成膽固醇的、一個嵌入在細胞膜中的酶，其近3000個原子每一個的位置。獲得了該酶的結構，我們可以更好地了解機體是如何合成它的。這一成果為我們提供了有關遺傳性疾病的一些新見解，以及當血液膽固醇上升到危險高度時采用一些新方法來降低它的可能性。”

細胞并非膽固醇唯一的來源；干酪漢堡包、龍蝦、鮮奶油以及其他脂肪含量高的食物都可以提高膽固醇的水平。吃下大量的膽固醇，機體會補償性地減少生成自身膽固醇，對于血液中的膽固醇變得不太敏感。

健康的膽固醇要求維持平衡：太多會引起一些問題，但一定量的膽固醇又是必要的。膽固醇分子不僅使得細胞膜更加耐磨損，總體上來說人體的健康也依賴于它。這一蠟狀物質充當了某些激素如睪酮、維生素D及膽汁的前體。

膽固醇的生成過程涉及到大約30個化學反應及20種酶，其中的7種酶嵌入在細胞膜中。這項研究將焦點放在了甾醇還原酶（sterol reductase）上，其幫助了兩個電子從NADPH分子移到另一個分子處，后者最終變成了膽固醇。這種類型的反應就稱作為還原（reduction）反應。

論文的第一作者、博士后李曉春（Xiaochun Li，音譯）說“我們的圖像揭示出這一酶結構中有兩個口袋。一個包含NADPH，另一個口袋則為膽固醇前體提供了入口。當處于適當的位置時，這些分子足夠靠近，以至于引發了膽固醇合成中的這一重要的步驟。”

李曉春的興趣始于一種稱作為核纖層蛋白B受體(LBR)的分子，LBR是人類細胞中的一種甾醇還原酶。“盡管在26年前就發現了LBR，并且我們知道它促成了膽固醇合成，但卻沒有人知道它的樣子，或是它的運作機制，”李曉春說。

對分子結構感興趣的生物學家們會首先使這些分子結晶，然后利用晶體形成的X射線衍射,對物質進行內部原子在空間分布狀況的結構分析，由此推斷出分子的結構。但是LBR無法很好地結晶，因此李曉春不得不尋找一種更好處理的分子。他在以甲烷為生的細菌中找到了一個好的候選物——maSR1蛋白，隨后在意大利佩魯賈大學的一些測試結果揭示，maSR1可以完成與人類LBR蛋白一樣的還原工作。

maSR1晶體X-射線衍射顯示出蛋白有10個區段跨越細胞膜。分子的一半具有兩個口袋，將反應物會聚在一起。研究人員認為另一半則與參與膽固醇合成的其他酶發生了互作。

包括LBR在內的一些甾醇還原酶基因突變與幾種疾病相關，如引起某些白細胞缺陷的佩耳格爾-許特異常(Pelger-Huet anomaly)，與行為、生理和心理障礙相關的Smith-Lemli-Opitz綜合征。為了更好地了解突變改變這些酶的機制，李曉春和同事們在這一分子模型中精確地描繪出了它們所引起的缺陷的位置。

Blobel說，這項研究對于高膽固醇的治療也具有重要意義。“目前有許多的藥物可用于干擾生成膽固醇的一系列復雜反應的早期步驟。我們的反應發生于晚些時候，有可能提供了一個值得探究的新靶點。”