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Cell:尋找癌癥的幕后推手

日期:2014-10-10 09:14:20

 

哥倫比亞大學醫學院(CUMC)的研究團隊,開發了分析基因調控和信號網絡的新工具。他們通過這一工具發現,KLHL9基因缺陷是膠質母細胞瘤(一種最常見的腦癌)背后的重要推手。CUMC團隊在小鼠模型中重新引入KLHL9蛋白,結果成功抑制小鼠體內的腫瘤,為這種致命疾病提供了潛在的新治療策略。這一成果發表在十月九日的Cell雜志上,領導這項研究的是CUMC Andrea Califano教授。

 

該研究團隊還用同樣的方法,鑒定了與乳腺癌和阿爾茨海默癥有關的可遺傳變異。研究表明,研究人員開發的新算法與細胞調控模型相結合,能夠幫助人們快速鑒定多種疾病的遺傳病因。

 

在之前的研究中,Dr. Califano及其同事曾通過計算機模型發現,特定類型的癌癥具有高度保守的“主調控子”,即疾病發展所必需的基因。不過,這些模型并不能體現引起主調控子異常活性的關鍵突變。

 

在這項新研究中,研究團隊開發了被稱為DIGGITDriver-Gene Inference by Genetical-Genomic Information Theory)的新算法,并將其與之前的計算工具結合起來。DIGGIT能夠從主調節子追溯推動癌癥發展的遺傳學事件。DIGGIT的開發者是文章的第一作者James C. Chen博士。

 

研究人員在間充質型的膠質母細胞瘤中測試了上述工具,這是侵襲性最高的一種膠質母細胞瘤。他們分析了癌癥基因組圖譜計劃(Cancer Genome Atlas)中二百五十多名患者的基因表達和突變譜數據,并由此找到了兩個激活主調控子的基因C/EBPδ和KLHL9。其中,KLHL9之前從未與任何癌癥關聯起來。

 

隨后,研究人員將膠質母細胞瘤的缺陷型KLHL9基因重新激活,結果使這些細胞喪失了間充質表型。此外,給膠質母細胞瘤小鼠模型引入KLHL9蛋白,也能抑制它們體內的腫瘤。這進一步證明,KLHL9突變是間充質型膠質母細胞瘤的直接動力。

 

DIGGIT也可以用于分析其它的復雜疾病。Califano團隊利用這種算法,找到了35個對乳腺癌起驅動作用的基因。在之前文獻報道過的25個基因中,DIGGIT鑒定了19個(75%),說明DIGGIT可以用來捕捉不同癌癥背后的驅動性突變。研究人員還用DIGGIT鑒定了推動阿爾茨海默癥發展的14個突變,包括著名的APOE基因座和已經得到驗證的TYROBP。此外,DIGGIT也識別到了新的突變,包括整合素通路中的四個基因。現在研究人員正在對這些基因進行深入研究。

 

DIGGIT通過細胞調控網絡追述異常活性,進而鑒定致病基因。這種技術能為人們提供致病性分子互作的直接信息,也就是所謂的“機制”。在傳統研究中,這樣的工作需要幾年甚至幾十年才能完成。

 


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