來自斯克里普斯研究所(TSRI)的科學家們發(fā)現(xiàn)，一個可廣泛中和不同HIV病毒株的抗體家族演變出了顯著不同的結構來攻擊病毒上的一個脆弱位點。研究結果為未來的HIV疫苗設計提供了一些新線索。相關論文在9月25日《細胞》（Cell）雜志上。

斯克里普斯研究所Skaggs化學生物學研究所成員、結構生物學教授Ian A. Wilson說：“從某種意義上講，這一抗體家族向目標發(fā)動了不止一次打擊，擊中了不同形式的HIV。”

“這些研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了疫苗設計新選項，”斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton說。

免疫系統(tǒng)的誘餌

傳統(tǒng)的病毒疫苗設計其歷史可以追溯至數(shù)百年前，是利用減毒或滅活的病毒顆粒，或大的病毒亞單位來引發(fā)長期的免疫保護。但HIV像某些其他的病毒一樣，可以挫敗這種方法。它利用表面包膜蛋白(Env)來保護它的脆弱點，Env可在病毒株之間快速突變，在它的表面覆蓋著抗體難于抓住的共價連接糖分子（聚糖）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管如此，在某些HIV感染者中免疫系統(tǒng)最終還是可以穿透病毒的聚糖盾牌，啟動生成一些可以抓住或至少阻斷病毒最脆弱位點的抗體。這些位點不會在病毒株之間發(fā)生很大的變化，因為它們參與了一些至關重要的功能如與宿主細胞的對接或融合。

機體通常不會大量生成這些稀少的“廣泛中和”抗體來幫助感染者。但現(xiàn)在有許多的研究人員相信這些抗體是開發(fā)出成功的預防性疫苗的關鍵。事實上，Burton實驗室和合作者們近期報告稱，注入這樣的一種抗體PGT121可保護猴子免受猴HIV感染，并顯著降低已感染猴子體內的病毒水平。

追溯免疫系統(tǒng)步驟

取得PGT121抗體的信息，利用它來設計主要的疫苗成分——可在人體中引發(fā)高水平相同抗體的免疫原分子，這種“復古設計”仍然是個大的挑戰(zhàn)。但相比于注入昂貴的抗體，主動接種引發(fā)長期的保護反應作為一種公共衛(wèi)生策略更加可行。

這項新研究突顯了這一挑戰(zhàn)的復雜性。在這項研究中，Burton和Wilson實驗室合作鑒別出了近期發(fā)現(xiàn)的PGT121家族成員——PGT124抗體的特征。

這樣的抗體家族是免疫反應中一種稱作為親和力成熟（affinity maturation）的強大多樣性擴展過程的產物。免疫系統(tǒng)的B細胞甚至可以在沒有感染的情況下，生成數(shù)百萬“胚系抗體”構成的標準抗體庫。但當其中一個B細胞遇到匹配的靶標時，B細胞會響應激活，快速增殖，它的抗體編碼基因隨著每次細胞分裂發(fā)生微小突變。生成了不完全相同的B細胞和對應抗體家族，這些抗體或許可以不同的方式更強有力及準確地擊中相同的靶標，有望阻斷隨病毒自身突變獲得的逃脫能力。

至今還沒有人鑒別出形成PGT121家族的胚系抗體。通過研究它的后代產物，科學家們可以推斷出初始抗體的主要特征和刺激生成廣泛中和抗體的疫苗免疫原的結構。

驚人的發(fā)現(xiàn)

以往的研究發(fā)現(xiàn)，PGT121抗體家族的一個分支PGT121-123可以在一種高變結構V3環(huán)基礎上，抓住相對不變化的蛋白質組分和多個聚糖（對單一聚糖顯示極低的親和力），來攻擊HIV包膜蛋白上的一個脆弱位點。

與之相反，這項研究的結果揭示該家族的另一個成員PGT124來自不同的譜系，通過固定于病毒蛋白的小片段和一個聚糖上，抓緊這一位點。

Wilson 實驗室博士后研究人員Fernando Garces 說：“親和力成熟是啟動對所有病原體的抗體反應中定向演化的一個關鍵過程。然而一直以來都無法獲得這一過程的分子細節(jié)。現(xiàn)在，通過結構生物學，我們在原子水平上闡明了抗體成熟是如何采取不同的策略來識別HIV-1 gp120，導致對病毒的廣泛中和的。最初，我們認為PGT121家族具有一個與多個蛋白質片段和許多聚糖相關的復雜表位。

“因此當這一晶體結構第一次彈出在我的電腦屏幕上時，我看到這一抗體結合一個聚糖，我首先認為它是錯誤的。隨后，我們證實PGT124抗體確實只需要包膜蛋白上的一個聚糖和少數(shù)周圍氨基酸，卻中和了多達70%的HIV病毒株。”

Burton實驗室助理研究員Devin Sok說：“這為我們提供了更好的細節(jié)了解在親和力成熟過程中PGT121家族抗體是如何產生差異的，很明顯即便是在一個抗體家族中獲得對HIV的廣泛中和存在多個信號通路。這對于了解HIV疫苗設計以及其他聚糖防護的病毒如流感病毒和丙肝病毒具有重要的意義。并且它還和癌癥和其他疾病一些靶點聚糖結構問題有關聯(lián)。