Cell子刊:維持細胞“干”性的關鍵因子
日期:2014-09-28 08:58:48
紐約大學Langone醫學中心的研究團隊發現,一個與癌癥有關的蛋白,在保持干細胞“多能性”中起到了至關重要的作用。相關論文發表在九月二十五日的Cell Reports雜志上。
干細胞是青春永駐的細胞,它們理論上能夠分化成為任何類型的成熟細胞,是再生組織和器官的希望。人們一直希望能夠深入理解它們的生物學機制。
“我們的發現有助于更好地理解干細胞狀態的復雜調控機制,”NYU的副教授Eva M. Hernando-Monge博士說。
蛋白BRD4與一些癌癥有關,現在已經有以它為靶標的藥物進入了臨床試驗。2013年Dr. Hernando-Monge及其同事發現,BRD4在黑色素瘤細胞中過表達,幫助維持癌細胞的增殖。而抑制BRD4可以大大延緩癌細胞的生長。他們發現,這種蛋白的作用機制與保持癌細胞的不成熟狀態有關。
在這項新研究中,Dr. Hernando-Monge等人使用化合物和RNA分子,抑制了小鼠和人類胚胎干細胞的BRD4活性。研究顯示,這些細胞走出了干細胞狀態開始分裂,并且表現出年輕神經元的特征。人們一般認為干細胞處于休眠狀態,直到有信號迫使它們開始分化,生成高度特化的細胞。
已知BRD4能夠與基因組中的超級增強子結合,進而控制基因的活性。超級增強子是最高等級的控制者,它們協調著基因的表達模式,決定著細胞的類型(比如神經細胞和肌細胞)。
“我們發現BRD4能占據一些重要基因的超級增強子區域,這些基因負責維持干細胞的特征,”文章的第一作者Raffaella Di Micco博士說。當研究人員對干細胞的BRD4進行抑制時,這些基因(包括OCT4 和PRDM14)的表達顯著減少。
“OCT4有抑制神經元分化的作用。我們認為,在BRD4受到抑制時,OCT4對細胞的限制喪失,導致干細胞出現神經元的特征,”Dr. Di Micco說。
OCT4是誘導多能干細胞(iPSC)的四個因子之一(“OKSM”配方)。這項研究表明,BRD4在細胞內的調控水平更高。“理論上,我們可以用BRD4替代某些OKSM因子,或者將其添加到配方中,增強iPS重編程的效率。”Dr. Hernando-Monge說。另一方面,也可以用BRD4抑制劑引導干細胞分化成為神經元。
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