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PLOS:揭開首例艾滋病治愈者之謎

日期:2014-09-28 08:57:31

 

2014925日在《PLOS Pathogens》發表的一項研究,報道了一種新的靈長類動物模型來檢測可能治愈艾滋病的治療方法,并解答了“柏林病人”所提出的一些問題。

 

“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗是一名美國白血病患者,并同時患有艾滋病。2007年他來到柏林找到了胡特醫生,當時布朗的狀態非常不好,病情正在惡化,幾乎已經到了死亡的邊緣。隨即胡特做出一個決定:進行骨髓移植,先治白血病。結果卻出人意料,經過3年來的臨床觀察,這次移植同時治愈了布朗的艾滋病。原來骨髓捐獻者的配型不僅非常吻合,而且骨髓中還有一種能天然抵御艾滋病病毒的變異基因。據以往研究發現,這種變異基因只在少數北歐人體內存在。

 

布朗接受輻照后進行了骨髓移植,其骨髓捐獻者攜帶一個基因變異,這個變異會讓人體內CD4細胞里面缺少CCR5的受體,缺失宿主就不會感染HIV,也會使他們體內的CD4細胞對艾滋病病毒具有高抗性。

 

有幾個因素有助于HIV/AIDS患者的治療:(1)輻照后的血細胞和免疫細胞消融,可殺死所有或許多未被抗逆轉錄病毒治療ART)消除的病毒貯主細胞;(2)捐獻者細胞中的CCR5缺失突變,可保護他們及其后代免于HIV感染;(3)發生“移植物抗宿主”反應,在那里移植的細胞及其后代,將宿主細胞確定為外源的和攻擊性的,并消除輻照后幸存的HIV陽性貯主細胞。

 

來自美國埃默里大學的Guido Silvestri及其同事,研究了輻照對消除HIV感染貯主細胞所造成的影響。科學家們利用感染猿猴免疫缺陷病毒(SIVHIV的一個近緣種,可感染靈長類動物并引起類似于AIDS的疾病)的恒河猴(rhesus macaques)作為動物模型。總共使用了6只獼猴(其中3只作為對照,沒有接受移植),他們首次將造血干細胞移植到感染嵌合猴/人類免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴體內,并對其進行ART治療。

 

在感染SHIV之前,研究人員采集了3只獼猴的造血干細胞。他們也對獼猴進行了ART治療,以降低病毒載量和模擬人類HIV感染患者接受ART治療的情境。然后,他們將已經收集造血干細胞的三只獼猴,暴露于高劑量的輻射中。這殺死了它們大多現有的血液細胞和免疫細胞,包括94%99%的血液CDT4-T細胞——HIV感染的主要靶標。輻照后,移植每只獼猴自己的脫毒造血干細胞。后者可以再生血液和免疫細胞,在36周時間內對所有3只獼猴都進行相同的程序。因為移植細胞不是來自于不同的供體,不會發生移植抗宿主疾病,也沒有觀察到。

 

之后,科學家在6只獼猴中停止了ART治療。正如預期的那樣,在對照動物中,病毒迅速反彈。在3只接受移植的動物中,有兩只也表現出了快速反彈。第三只獼猴,停止ART治療后兩周出現了腎衰竭,進行了安樂死。當時它血液中仍然沒有檢測到的病毒水平,但是驗尸分析表明,許多組織中有低水平的病毒DNA,從而認為3只獼猴都沒有被治愈。

 

研究人員承認,該研究有一些局限性,包括獼猴的數目較小,在輻照和移植之前的ART治療時間短。然而,他們說,這項研究支持“骨髓全身照射可以導致血液細胞中病毒貯主的顯著下降,即使它不足以消除所有的貯主”這一假設。這些研究結果表明,對于柏林病人的治愈來說,使用CCR5突變供體和/或存在移植物抗宿主疾病,起到了非常重要的作用。

 

這項概念驗證研究首次表明,在ART治療的SIV感染恒河猴中,進行全身輻照和造血干細胞移植是可行的,研究人員希望,使用這一模型的進一步研究,將提供治療人類HIV感染需求的關鍵信息。

 


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