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Nature:核糖體啟示錄

日期:2014-09-26 08:50:05

 

核糖體是將特定遺傳密碼翻譯為蛋白質的重要細胞機器。核糖體有三種類型:原核生物(比如細菌)的70S核糖體,真核生物(包括真菌、植物和動物)細胞質的80S核糖體,以及真核生物線粒體的55S核糖體。

 

Garreau de Loubresse等人在本期Nature雜志上,報告了釀酒酵母80S核糖體的16晶體結構,這些結構揭示了不同化合物與核糖體的結合模式。這項研究向人們展示了,抑制或調節翻譯功能的化合物是如何發揮效果的。

 

由許多部件組成的核糖體就像一個精密的鐘表,這些部件對于核糖體的正常功能缺一不可。目前臨床上使用相關治療藥物主要靶標兩個關鍵的區域,大亞基的肽酰轉移酶核心和小亞基的解碼核心。研究人員發現,化合物的結合位點都在這兩個核心區域中間或者邊緣。

 

成像化合物與其靶標互作時的三維結構,對于理解化合物的作用機制至關重要,有助于提高其治療價值。在過去十年里,70S核糖體一直是研究這種互作的理想平臺?,F在這項研究為人們直接展示了,真核80S核糖體與化合物之間的互動。這一成果有助于人們設計安全有效的藥物,對多種疾病進行治療,比如囊性纖維化、腫瘤轉移和重型血友病。

 

研究表明,抑制腫瘤增殖的戊二酰亞胺類化合物(cycloheximide and lactimidomycin),能抑制80S核糖體的蛋白合成,但對70S核糖體沒有作用。晶體結構顯示,這些化合物結合在肽酰轉移酶核心的出口處。在原核生物70S核糖體中,戊二酰亞胺類化合物的結合位置被堵住。

 

這項研究的生化數據還揭示了上述化合物的不同作用機制。Cycloheximide在蛋白翻譯的任何時候都能結合核糖體,阻止核糖體底物離開肽酰轉移酶核心。Lactimidomycin的結合速率遠低于核糖體底物,在蛋白翻譯時無法進入核糖體,不過可以在翻譯開始前結合和阻斷這一過程。研究人員認為,這兩種化合物的不同作用機制,是由它們的大小決定的。

 

隨著冷凍電鏡等技術的發展,我們對核糖體等細胞機器的理解無疑將迎來巨大的突破。理解各種化合物對80s核糖體的具體影響,有助于人們更好的調節它的活性。

 


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