用RNAi沉默癌癥“存活基因”
日期:2014-09-26 08:49:21
目前,美國約克大學的科學家正在研究一種有前途的新方法,可以對付結直腸癌——癌癥相關死亡的第二大最常見原因。相關研究結果發表在最近的《Molecular Therapy》雜志。
這種新方法通過沉默癌癥的“存活基因(survival gene)”而起作用,有可能通過選擇性地殺死結直腸癌細胞來對抗癌癥,而不會對正常的非癌細胞有不利影響。
本研究是由約克慢性疾病中心(C2D2)資助支持,由約克大學生物系的Jo Milner教授帶領完成,涉及到利用RNA干擾技術,制備適當的體外模型,用于未來開發結直腸癌的抗癌療法。
這種新方法基于Milner及其同事十多年前一項突破性的研究。這項早期研究,由約克郡癌癥研究理事會(YCR)資助支持,使用新開發的RNA干擾技術,成功地殺死了培養基中的人宮頸癌細胞,而沒有對正常細胞造成損傷。
Milner教授解釋說:“當哺乳動物細胞選擇死亡時,其具有很高的精確度,不會損傷鄰近細胞。這個‘程序性細胞死亡’過程可使衰老細胞能夠持續更換,形成組織和神經通路。”
“然而,當這個正常的程序性細胞死亡過程出現故障時,受影響細胞的持續異常生長可導致癌癥。隨著病毒感染會引發一些癌癥,例如人類乳頭狀瘤病毒,其可以引起宮頸癌。這里,病毒表達特定的病毒基因,可破壞正常的細胞控制機制,從而導致異常的細胞增殖和存活。”
“利用RNA干擾(RNAi),我們首先確定了引起宮頸癌細胞持續存活的病毒基因。然后,我們表明了RNAi療法選擇性殺死人宮頸癌細胞(體外培養)的可行性。”
接下來,Milner教授和她的研究小組研究了來自其他類型癌癥的細胞,包括結直腸癌和乳腺癌。當細胞的內部控制系統出現故障時,會發生這種癌癥,因為一個或多個調控基因受到損傷。
Milner教授說:“我們發現,其他基因(屬于一組脅迫響應基因),在癌性轉變過程中獲得了一種新的促存活功能。重要的是,這種獲得的腫瘤特異性存活功能,可在正常生理條件下運轉。通過RNA干擾沉默這些癌癥特異性存活基因,可使癌細胞死亡,但非癌細胞的存活是正常的。這與通過放療和/或基因毒性藥物治療癌癥形成鮮明對比,這些藥物可引起基因毒性應激,既損傷體內的癌細胞,也會損傷正常細胞和組織,從而給患者造成不必要的副作用。”
為了將結直腸癌療法推向臨床,該研究小組必須要迎接改造siRNA(小干擾RNA)試劑的挑戰。SiRNA是合成的RNA分子,目的是通過誘導RNA沉默和選擇性地抑制該基因的表達,來沉默一個選定的基因。然而,siRNA很不穩定,與人體組織接觸時可迅速降解。
該研究小組目前已經成功地解決了這一挑戰,將不穩定的siRNA分子轉化成一種穩定的形式,而不會失去其能力,而且沉默靶基因的功效非常高。已有研究證明,一種新的siRNA/DNA可耐降解,當在人類癌細胞培養物上進行測試時,仍然能高效和選擇性地進行靶基因沉默。
下一步,研究人員將利用活體取材的人體組織,檢測這種新治療方法殺死癌癥特異性細胞的效果,研究將使用C2D2資助研究中驗證的實驗模型。
C2D2主任Paul Kaye教授說:“現在,Milner教授的研究小組表明,體外培養的結直腸癌材料(來自于人類患者),在幾天時間內保持癌癥相關的生物化學特性,在體外利用新的siRNA/DNA,有充足的時間來產生殺傷作用。非常了不起的是,C2D2資助了這一突破性的研究,驗證了一種體外模型,可以用來將這種新型療法推向臨床,而不需要動物研究。”
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