PNAS:線粒體在神經退行性疾病中的作用
日期:2014-09-23 08:49:05
最近,美國猶他大學醫學院的研究人員,闡釋了一個長期存在的問題:線粒體在使人衰弱和致命性的運動神經元疾病中發揮了什么作用?他們制備了一種新的小鼠模型來研究這類疾病。
生物化學教授Janet Shaw帶領的研究小組發現,當健康、功能的線粒體無法沿著軸突(神經細胞的細胞本體長出突起,功能是傳遞細胞本體的動作電位至突觸)移動時,小鼠會表現出神經退行性疾病的癥狀。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志,在研究中,Shaw及其同事稱,他們的研究結果表明,運動神經元疾病可能是由線粒體沿脊髓和軸突的分布較差而造成的。本文第一作者Tammy T. Nguyen是猶他大學醫學院的M.D./Ph.D醫學課程學生,該項目旨在培養具備優秀臨床技能和嚴謹科學訓練的醫生,將臨床醫學與基礎研究聯系在一起,改善衛生保健。
Shaw說:“長期以來,我們已經知道線粒體功能和分布與神經疾病之間的聯系。但是我們并不清楚,是否缺陷的發生是因為線粒體不能到達正確的位置,或因為它們無法正常運作。”
線粒體是細胞內的細胞器,發揮多種功能,包括產生ATP——細胞將其轉化為化學能量用以生存。因此,線粒體常被稱為“細胞能量工廠”。它們對于防止過多的鈣在細胞內積累,起著關鍵性的作用,這種積累可引起細胞凋亡。
線粒體要執行其功能,必須被分配到身體內的細胞中,這是在小蛋白“馬達(motors)”(它沿軸突運輸細胞器)的幫助下完成的。對于小蛋白“馬達”運輸線粒體來說,被稱為線粒體Rho(Miro1)GTP酶的酶采取行動,將線粒體附著到馬達蛋白上。為了研究線粒體的運動與運動神經元疾病之間有何聯系,Nguyen制備了兩種小鼠模型,在這些小鼠模型中產生Miro1的基因被敲除。第一只小鼠模型在胚胎期缺乏Miro1。第二只小鼠模型則在大腦皮質、脊髓和海馬體缺乏這種酶。
研究人員發現,在胚胎期缺乏Miro1的小鼠具有運動神經元缺陷,使它們一出生就不能換氣。在對小鼠進行檢測后,Nguyen、Shaw及其同事發現,這些小鼠出生后,呼吸所需的神經元在其腦干上半部分是缺失的。對于呼吸也很重要的膈神經,也未充分發育。Shaw說:“我們認為,小鼠中出現的肢體障礙,表明運動神經元有缺陷。”
相反,大腦和脊髓中缺乏Miro1的小鼠,在出生時則很好,但是很快發展出神經學問題的跡象,例如隆起的脊柱、移動困難和足爪交叉緊握,出生后35天左右死亡。根據Shaw介紹,這些出現的癥狀與運動神經元疾病相似。
她說:“細胞中的線粒體功能似乎是好的,鈣的水平是正常的。這第一次表明,限制線粒體的運動和分布,可能會導致神經疾病。”
本文共同作者、猶他大學神經學系的Stefan M. Pulst博士稱,線粒體運輸過程非常的重要,不僅僅對于運動神經元,對于其他神經元也是如此。“Miro1蛋白和兩種動物模型,代表著研究ALS(漸凍人)和其他神經退行性疾病的一個突破性進展。”
雖然還需要更多的研究,但這項研究打開了一種可能性,即開發某種新藥,部分地糾正線粒體的分布缺陷,以減緩運動神經元疾病的進展。首先,Shaw想制備一種模型,在成年小鼠中敲除Miro1基因,以觀察是否結果可模擬神經系統疾病。
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