Cell子刊:細胞癌變前有短暫喘息
日期:2014-09-01 09:02:12
當細胞察覺有個癌基因在蠢蠢欲動時,它會怎么做呢?科學家們發現,細胞能夠發出內部信號停止細胞周期,從而進入保護性的不生長狀態(至少在一定時間內)。
二十世紀八十年代,科學家們就知道人類基因RAS發生突變能夠將細胞送上癌變之路。現在,冷泉港實驗室(CSHL)的研究者們解析了,細胞應答RAS基因激活進入靜止狀態(衰老)的機制。這項研究于八月二十八日發表在Molecular Cell雜志上。
CSHL的Nicholas Tonks教授和Benoit Boivin領導研究團隊深入跟蹤了上述過程。他們發現,激活癌基因H-RAS,會刺激細胞生成過氧化氫H2O2(活性氧ROS)。“絕大多數人提到ROS就會想起它們濃度高時的破壞力,”Tonks說。“其實,細胞中可控的ROS生產是有益處的,我們的研究就是一個很好的例子。”
研究顯示,H-RAS激活后的ROS生產,允許細胞調整信號通路,進入衰老狀態。ROS對蛋白PTP1B的影響就是這一過程中的關鍵。大約25年前 Tonks發現了PTP1B,這是一種酪氨酸蛋白磷酸酶。人體內共有105種酪氨酸蛋白磷酸酶,這些酶負責一項基本的工作,為其他蛋白去除酪氨酸上的磷酸基團。磷酸基團的增減,是蛋白之間傳遞信號的一個主要方式。
在H-RAS激活的情況下,ROS少量生成,使PTP1B失活。PTP1B無法去除磷酸基團,導致關鍵蛋白AGO2保持磷酸化狀態。AGO2是RNAi中的重要蛋白,磷酸化的AGO2無法行使正常功能,結果p21不再受到抑制,開始異常累積。
“p21累積能夠有效停止細胞周期,讓細胞進入衰老狀態,”Tonks實驗室的博士生Ming Yang說,她和Astrid Haase博士是這項研究的第一作者。
這項研究驗證了研究者們五年前的猜測。他們知道RAS致癌突變能夠誘導ROS生成,于是推測這可能影響到酪氨酸蛋白磷酸酶,進而引發復雜的信號級聯。
ROS與阿爾茨海默癥、糖尿病和心力衰竭等多種疾病有關。“我們展示了ROS與基因沉默的明顯關聯,其他病理學過程也可能存在這樣的機制,”Boivin說。PTP1B保持RNAi活性的這種作用,是一個重要的研究方向。
進入衰老還不足以完全阻止癌癥發生。不過這項工作表明,在癌癥患者體內存在一個特殊的時間窗口(盡管很窄),機體內的天然過程暫停了細胞的癌變。
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