Nature:卡住細胞分裂的齒輪
日期:2014-08-28 08:57:26
循環細胞分裂是一個復雜且至關重要的過程,受到一些微調分子機器的管控。當正常運作之時,細胞分裂確保了健康的生長。當失控之時,它可以引發癌癥。
對于那些希望能夠在異常細胞變為癌性腫瘤之前誘導它們死亡的研究人員而言,阻斷疾病中的細胞分裂一直是他們的一個目標。找到適當的化合物來阻止細胞分裂出錯被證實是一件相當難的事:以細胞周期作為靶標范圍太過廣泛,當化療不只是打擊癌變細胞,而是擊中所有快速分裂的細胞時,一些健康細胞也將受到損傷。
現在,由哈佛醫學院Randall King領導的一個研究小組證實,兩種化學抑制劑協同作用能夠獲得比任一種單獨使用更好的治療效應,通過阻滯有絲分裂讓分裂細胞停止運轉。有絲分裂是細胞周期的一個階段,在這一過程中細胞完成復制后正確排列好染色體,使得每個子細胞都有一套完整的染色體。
研究人員將他們的研究結果發表在近期的《自然》(Nature)雜志上。
利用動物和人類細胞系展開研究,科學家們成功地破壞了與有絲分裂相關的一個蛋白質機器中兩個蛋白之間的互作,長時間卡住細胞分裂的齒輪導致細胞死亡。某些類型的癌細胞有可能對這些抑制劑敏感,因為相比于正常細胞它們以更長的時間在有絲分裂期轉運,然后才會離開這一階段進入到細胞周期的下一步。
King說:“同時破壞一個蛋白質機器中的多個相互作用,有可能是嘗試設計出一些未來治療策略的一條有趣的途經。從根本上說,你靶向的是這一信號通路中的一個步驟,但這一步中存在有許多的復雜情況。我們的想法是通過同時靶向多個位點來破壞生物化學或酶功能。”
10年前,在哈佛醫學院進行的一次初始化合物篩查中King發現了這兩種抑制劑。這是一次無偏倚的化學篩查,對于他們有可能發現的東西并沒有做過任何的假設。尤其是在發現RNAi和它在沉默基因方面的用途之前的時代里,科學家們需要一些化學工具來以其他的方式擾亂一些生物學過程,由此他們可以詳細了解檢測的這一機制是如何運作的。
2004年King設立的目標是,通過搜尋早期化合物篩查中鑒別的所有候選化合物,來闡明這一細胞周期信號通路,并有可能阻礙其中的一個蛋白質機器:anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C)。這一蛋白質復合物可標記某些蛋白質,使得在通過有絲分裂之前它們被細胞的廢物處置場——蛋白酶體所降解。
如果APC/C不用泛素標記這些蛋白,蛋白酶體則無法識別它們,這些蛋白質不能得到清除,有絲分裂則無法繼續,在細胞按忠實的細胞分裂正確分離染色體之前,使得細胞周期阻滯。
2010年,King和同事們在《癌細胞》(Cancer Cell)雜志上發表了一篇論文,詳細地描述了一種叫做TAME的抑制劑是如何削弱APC/C和關鍵激活蛋白Cdc20之間的相互作用的。但它只部分阻斷了降解。這表明細胞周期只是短暫地延遲,但仍然在繼續朝著退出有絲分裂方向發展。
現在,科學家們證實在2004年初始化學中篩查的另一個化合物,可以結合到Cdc20上通常招募APC/C靶標的一個口袋中。這一稱作為apcin的APC抑制劑也只能稍微延遲有絲分裂。
TAME和apcin一起則可以讓有絲分裂變得很慢,使得細胞在離開有絲分裂之前死亡。
King說,這些化合物本身并不是藥物,但研究結果提供了一個概念框架,或許也可用于抑制其他的蛋白質機器。直到最近,追逐蛋白質之間的相互作用仍被視作是一個押錯的賭注。一些蛋白質間的相互作用很弱,可以很容易地擾亂結合伙伴,使得難以抓住它們。
他的研究小組當前的工作有可能會添加關于蛋白質互作的新的成功故事。
King 說:“從藥物發現的角度來看,我們認為擾亂APC/C在與癌癥和神經系統相關的某些治療情況下或許有用。我們正在調查的其中一件事是,這些化合物影響癌細胞分裂能力的機制,特別是一些癌細胞某些控制染色體分離的信號通路存在缺陷。”
King說,他的實驗室正在基于APC/C復合物的結構尋求更有效的apcin形式。
“現在有了這些化學工具,我們夠輕易地篩查癌細胞,了解是否存在不同的細胞系對于這類干預尤為的敏感,”他說。
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