研究人員發(fā)現，三種常用的非甾體抗炎藥物（NSAIDs）改變了細胞膜內一些酶的活性。研究結果表明，如果高于允許劑量和/或長時間服用藥物，這些NSAIDs和其他影響細胞膜的處方藥或許會產生廣泛有害的副作用。

研究人員說，從較為積極的角度講，他們的研究工作為藥物開發(fā)者們采用一種測試來預測及避免他們生產的新藥出現這些副作用奠定了基礎。相關研究結果在線發(fā)布在8月21日的《Cell Reports》雜志上。

約翰霍普金斯大學醫(yī)學院分子生物學和遺傳學副教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員Sinisa Urban博士說：“當藥物設計者們思考可能的副作用源頭時，他們往往考慮的是與他們靶向的蛋白質相似的蛋白，他們要確保后者不會受到這種藥物的影響。但我們的研究小組發(fā)現，一些影響細胞膜的藥物可以改變完全與靶標無關的一些蛋白質的活性。”

與實驗室的博士后研究人員Syed Moin一起，Urban一開始調查了細胞膜對于嵌入在膜內的一組“細胞剪刀”：菱形蛋白酶(rhomboid protease)的活性影響。當菱形蛋白酶切割一些蛋白之時，細胞膜會釋放出分解蛋白。有可能半個蛋白繼續(xù)向其他的細胞發(fā)送信號，或是蛋白質的兩半最終都被降解以阻止其進一步發(fā)揮功能。這取決于切割的這些特異蛋白的職責。

Urban說，他們已經了解到菱形蛋白酶通過一種不同尋常的方式來“決定”切割哪些蛋白：它們會尋找那些結構不穩(wěn)定的蛋白。由于某些蛋白質天生較穩(wěn)定或是不穩(wěn)定，菱形蛋白酶擁有一些或多或少可能遭到切割的“蛋白質客戶”。

細胞膜為嵌入膜中的蛋白質提供了一定的支持，基于這一事實Urban嘗試去改變細胞膜的一些物理特性，看看一些變化是否會改變菱形蛋白酶切割哪種蛋白質。

他用兩種化合物處理了人類細胞：一種可使得細胞膜更加柔軟，另一種可改變細胞膜的形狀。如猜想的那樣，菱形蛋白酶開始切割通常情況下不會切割的蛋白質：β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和信號蛋白Delta，同時繼續(xù)切割它們的標準“客戶”。 Urban說，這表明這些酶喪失了區(qū)別客戶和非客戶的能力，或是當細胞膜發(fā)生改變時非客戶蛋白開始表現得像客戶蛋白。

意識到許多的藥物都是最終靶向細胞膜，Urban評估了某些藥物對于菱形蛋白酶識別正常客戶的影響。

近期的一些研究檢測了某些處方NSAIDs修復γ分泌酶功能的能力。γ分泌酶是另一種膜蛋白酶，有100多種不同的客戶蛋白，其中最出名的就是APP。 當γ分泌酶在“錯誤”的位點切割APP時，它生成的一些短蛋白質片段會在大腦中聚集成塊，進而引起阿爾茨海默氏癥。

根據這些研究，一些批準用于治療嚴重關節(jié)炎的處方NSAIDs，例如氟比洛芬（flurbiprofen），可使得γ分泌酶不太可能在錯誤的位點切割APP，但對于它們如何做到這一點的還不清楚。

如果藥物可通過改變細胞膜來改變γ分泌酶的活性，研究人員認為它們或許可對菱形蛋白酶產生相似的影響。因此，Urban用氟比洛芬、吲哚美辛和舒林酸處理了細胞，藥物的濃度與按允許劑量服用它們的患者血液中的藥物濃度相似。菱形蛋白酶再次切割它們不應該切割的如APP和Delta一類的客戶蛋白，與用改變膜的化合物處理的結果一樣。

當用非處方NSAIDS，如阿司匹林、布洛芬和萘普生等處理細胞之時，菱形蛋白酶切割的客戶蛋白范圍略有增加。

為了測試NSAIDs對于細胞膜的直接影響，Urban利用了一種工具來測量熔解溫度。細胞膜中的分子組成可以提高或降低它“熔解”的溫度。“較低的熔解溫度意味著細胞膜更加的柔軟，研究人員發(fā)現相同的處方NSAIDs降低了細胞膜的熔解溫度，導致了菱形蛋白酶去切割非客戶蛋白。

Urban 說：“ NSAIDs的某些副作用有可能是由于它們影響了細胞膜和酶所致。我們的研究還告誡了試圖將新藥靶向細胞膜，或是希望提高已批準藥物持續(xù)時間或劑量的藥物開發(fā)者。細胞膜喪失平衡會導致一些后果。”

這項研究的一個好處是，可以利用研究人員的這種方法來測試新藥是否可導致細胞膜改變。“現在我們可以利用菱形蛋白酶作為預測物，來預測藥物可能對細胞膜和它的一些酶產生的影響，”Urban說。