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Science重要發現:“跳躍基因”重組癌基因組

日期:2014-08-11 08:47:56

 

研究人員發現了一個能夠重組癌癥基因組,導入數百個突變的新機制。作為肺癌和大腸癌的共有特征,以往因錯誤識別而遭到忽視的這一機制,提出了一些有關環境因素對腫瘤演化影響的問題。這項研究發表在81日的《科學》(Science)雜志上。

 

17%的人類基因組都是由稱作為LINE-1元件的“寄生”重復DNA片段構成,有時候這些LINE-1會自我復制并移動到基因組中新的位點。較為少見的是,它們會異常地撿起一塊鄰近的非LINE-1 DNA,將它復制到新的位點:這一過程被稱之為LINE-1轉導

 

論文資深作者、維爾康姆基金會桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute) Peter Campbell 博士說:“四分之一的引起癌癥突變的LINE-1事件都是由于轉導所致,其對突變景觀做出了重大的貢獻,而以往卻并未證實這一點。在這項研究之前,由于錯誤的解讀,這類改變大多遭到忽略;現在我們了解了這一過程,這非常的重要。”

 

通過檢測來自12種不同癌癥類型的290個腫瘤樣本,該研究小組發現了LINE-1元件唯獨在腫瘤中被動員的3,000個位點。在24%的位點中,LINE-1將一些非重復DNA小片段轉導到了基因組的其他位點,有時候動員了外顯子,甚至整個基因。研究人員認為,這有可能是由于一些環境因素導致的甲基化水平發生改變所引起。

 

研究人員開發出了一種算法來搜索癌癥樣本基因組,鑒別出了一些移動LINE-1元件的起始位點和隨后的位置。引人注目的是,從人類基因組的500,000LINE-1元件中,該研究只鑒別出72LINE-1元件在癌癥基因組中復制了自身。有兩個LINE-1元件導致了該研究中鑒別的三分之一的轉導事件。研究人員還在一個腫瘤中隨時間分析了LINE-1元件的活性。他們發現一些不同的元件在不同的位點活化和失活。

 

論文第一作者、桑格研究所Jose Tubio 博士說:“發現如此少的LINE-1元件在這些腫瘤中活化,讓我們感到非常驚訝,于是我們看了看能否為這一特殊的活性找到一種分子解釋。我們發現LINE-1的甲基化對開關這些元件起至關重要的作用。”

 

要解答該研究提出的一些問題,例如LINE-1事件破壞個別基因的功能后果,以及這些事件有可能對癌癥形成造成的影響,還需要更大的數據集。研究人員將把他們的方法應用于泛癌計劃(Pan-Cancer Initiative)收集的2000個樣本。

 

Campbell說:“我們相信大多數的LINE-1事件有可能是乘客突變,而非癌癥演化的驅動力。為了了解這些事件對于基因以及癌癥進展的功能影響,我們還需要以更大的規模,針對數千個癌癥基因組,結合其他的突變過程和轉錄數據來調查癌癥移動元件的分布狀況。”

 


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