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Nature聚焦重要神經受體

日期:2014-08-04 09:00:44

 

神經元是遍布我們大腦、脊髓和整個神經系統的一種細胞。它們形成復雜的網絡,通過化學物質攜帶的電信號彼此通訊。這些化學物質結合到神經元表面的神經受體上,打開或關閉電信號通路,使得信號在神經元之間傳遞。

 

一種叫做5HT3-R神經受體與化療誘導的惡心、焦慮以及諸如神經分裂癥等各種神經障礙有關。盡管它具有重要的臨床價值,由于其復雜性科學家們無法確定它的三維結構,因而一直都不清楚5HT3-R的確切作用方式。

 

現在來自瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)的研究人員,第一次揭示了5HT3-R3D結構,也為了解其他的神經受體開辟了道路。他們的研究結果發表在《自然》(Nature)雜志上。

 

神經受體:結構與功能

 

我們機體神經元之間的通訊是由嵌入橫跨每個神經元細胞膜的神經受體所介導。神經元通訊始于神經元釋放稱作為“神經遞質”的小分子到鄰近神經元上,在那里特異神經受體識別并結合神經遞質。神經遞質導致神經受體打開電傳導通道,使得電荷能夠通過神經元細胞膜。隨后在不到一毫秒的時間內細胞膜導電,產生通過神經元的電脈沖。以這種方式起作用的神經受體家族遍布神經系統,被稱作“配體門控通道”家族。

 

神經遞質結合受體誘導開啟電通道,將信號傳送至神經元中的機制是一個謎團。了解這些分子機器具有重要的醫學意義,特別是一些神經受體與許多的神經系統疾病相關。當前,還未描述過任何哺乳動物配體門控通道的結構,大大限制了我們在分子水平上了解它們的功能。

 

揭示5ht3-r的結構

 

洛桑聯邦理工學院的Horst Vogel研究小組,利用X射線晶體學確定了一個代表性的配體門控通道神經受體:3型血清素受體(5HT3-R)3D結構。這一神經受體識別神經遞質血清素,打開跨膜通道使得電信號進入到某些神經元中。研究人員從人類細胞培養物中分離出5HT3受體,最終使其形成晶體。

 

在獲得5HT3-R晶體之前,洛桑聯邦理工學院研究小組必須得克服一些挑戰。首先,像其他類似的通道神經受體一樣,膜嵌入5HT3-R相對較大,因此純化出足量及高質量的5HT3-R出奇的困難。經過多年辛勤的工作,洛桑聯邦理工學院的科學家們成功獲得了幾毫克的5HT3-R,但采用傳統的方法仍然不夠用于形成晶體。

 

此外,晶體的質量也仍然不夠高。為了解決這一問題,Vogel研究小組利用了一些納米抗體(nanobod)。這些抗體是從注射了純化5HT3-R的駱駝(llamas)處獲得。從大的分離納米抗體庫中,他們找到了一種特殊的抗體能夠與5HT3-R形成穩定的復合物,這種復合物最終生成了極高質量的晶體。

 

這之后的過程很簡單:研究人員利用X射線晶體學解析了這些晶體,以前所未有3.5埃的分辨率揭示出了5HT3-R3D結構。生成的3D圖像表明,子彈形狀的5HT3受體具有5個亞基,它們對稱排列圍繞著中心的充水通道。這一橫穿神經元細胞膜的通道采用了兩種狀態:封閉的、不導電的狀態;以及在結合神經遞質之后開放的、導電狀態,使得電荷能夠流入及流出神經元產生電信號。

 

Horst Vogel說:“我們現在闡明了在神經元傳遞中起重要作用的一個受體的分子解剖學。這是配體門控通道家族受體的第一個3D結構,有可能為揭示該家族中的其他受體提供了一張藍圖。接下來,我們必須提高結構的分辨率,這有可能為我們提供一些信息,了解如何設計出一些影響這一神經受體功能的新藥。”

 


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