Nature解析癌癥遺傳多樣性
日期:2014-07-31 09:13:27
正如沒(méi)有任何兩個(gè)人具有相同的遺傳構(gòu)成一樣,最近的一項(xiàng)研究表明乳腺癌患者中沒(méi)有任何兩個(gè)單一的腫瘤細(xì)胞具有相同的基因組。
由德克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心遺傳學(xué)系助理教授Nicholas Navin領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于乳腺癌的診斷和治療或許會(huì)產(chǎn)生重要的影響。這一研究還有可能幫助對(duì)抗乳腺癌患者中形成化療耐藥。
這些研究結(jié)果發(fā)表在本周的《自然》(Nature)雜志上,增加了人們對(duì)于腫瘤內(nèi)部“基因組多樣性”的理解。大型乳腺腫瘤測(cè)序研究鑒別出了許多普遍的突變,但對(duì)于多樣性的認(rèn)知卻有限。
大約75%的乳腺癌都是ER+乳腺癌,它們響應(yīng)雌激素生長(zhǎng)。醫(yī)生常采用激素療法來(lái)治療它們。三陰性乳腺癌占乳腺癌的15-25%,通常對(duì)激素療法或標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)不良。
Navin研究小組開發(fā)出了一種叫做Nuc-Seq的單細(xì)胞基因組測(cè)序方法,并應(yīng)用它研究了兩類乳腺癌中細(xì)胞突變發(fā)生的機(jī)制。結(jié)合單細(xì)胞分子測(cè)序,他們分析了成千上萬(wàn)的細(xì)胞。
研究的第一作者、遺傳系博士后研究人員王勇(Yong Wang,音譯)博士說(shuō):“單細(xì)胞基因組學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題就是無(wú)法驗(yàn)證在個(gè)別細(xì)胞中檢測(cè)到的突變。為了解決這一問(wèn)題,我們結(jié)合了單細(xì)胞測(cè)序和靶向單分子深度測(cè)序技術(shù)。這種方法不僅可以驗(yàn)證突變,還能夠檢測(cè)成千上萬(wàn)細(xì)胞精確的突變頻率。”
研究結(jié)果揭示出不同的乳腺癌亞型顯示出不同的腫瘤多樣性。Navin說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)有兩種不同的‘分子鐘’在腫瘤生長(zhǎng)的不同階段起作用。非整倍體重排發(fā)生于腫瘤演化的早期,并隨腫瘤的克隆擴(kuò)增保持高度的穩(wěn)定性。與之相反,點(diǎn)突變則是逐漸演變,生成了廣泛的克隆多樣性。”
利用靶向單分子測(cè)序,研究人員證實(shí)在腫瘤許多不同的突變發(fā)生頻率較低(<10%)。數(shù)學(xué)模型表明三陰性乳腺癌的腫瘤細(xì)胞突變率增高(13.3×),而來(lái)自雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌的腫瘤細(xì)胞則沒(méi)有。”
化療領(lǐng)域有一個(gè)重要的問(wèn)題就是,耐藥突變是預(yù)先存在于腫瘤的一些稀少細(xì)胞之中,還是它們響應(yīng)治療自發(fā)形成。
Navin說(shuō):“盡管已在細(xì)菌中對(duì)這一問(wèn)題開展了數(shù)十年的研究,在大多數(shù)的人類癌癥中仍然對(duì)其知之甚少。我們的數(shù)據(jù)表明大量的不同突變有可能在化療之前就預(yù)先存在于腫瘤之中。因此,我們預(yù)計(jì)測(cè)量基因組多樣性將具有預(yù)測(cè)價(jià)值,可鑒別出哪些患者將對(duì)化療產(chǎn)生耐藥。”
研究還表明基因組多樣性或許還能用于臨床預(yù)測(cè)患者腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后。