PNAS:癌細(xì)胞如何低氧條件下增殖
日期:2014-07-30 08:55:16
如果沒(méi)有足夠的氧支持子細(xì)胞,絕大多數(shù)細(xì)胞都不會(huì)分裂。不過(guò),包括癌細(xì)胞在內(nèi)的一些細(xì)胞可以繞過(guò)這一限制持續(xù)增殖。日前,Johns Hopkins大學(xué)的研究人員揭示了這些細(xì)胞在低氧條件下的增殖策略,通過(guò)這一機(jī)制癌細(xì)胞可以在血液供給不充足的情況下持續(xù)分裂。這項(xiàng)研究于七月二十八日發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。
在低氧條件下,細(xì)胞需要通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α(低氧誘導(dǎo)因子1α)做出適應(yīng)性改變。低氧條件會(huì)促進(jìn)HIF-1alpha的生產(chǎn)和活化,并從兩方面為細(xì)胞提供保護(hù)。HIF-1alpha會(huì)啟動(dòng)一些基因,合成能幫助細(xì)胞做出適應(yīng)的蛋白。此外,HIF-1alpha還能終止DNA復(fù)制,阻止細(xì)胞分裂,以免生成更多的耗氧細(xì)胞。
Gregg Semenza及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),HIF-1alpha能與Cdk1和Cdk2進(jìn)行互作。這兩種蛋白屬于細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶,參與了對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的調(diào)控。
Semenza的團(tuán)隊(duì)原本推測(cè),Cdk1和Cdk2可能決定著HIF-1alpha能否被蛋白酶體摧毀。但當(dāng)他們阻斷蛋白酶體功能時(shí),HIF-1alpha的水平并沒(méi)有發(fā)生改變。研究顯示,在這一過(guò)程中起作用的不是蛋白酶體而是溶酶體,這也是首次發(fā)現(xiàn)溶酶體與細(xì)胞分裂進(jìn)程有關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn),Cdk1會(huì)抑制HIF-1α的溶酶體降解,增強(qiáng)HIF-1α的蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。相反,Cdk2能在G1/S的過(guò)渡期促進(jìn)HIF-1α的溶酶體降解。研究還表明,阻斷溶酶體的降解功能,會(huì)使細(xì)胞出現(xiàn)HIF-1α依賴性的細(xì)胞周期阻滯。
溶酶體中含有多種水解酶類,能夠分解很多種物質(zhì),是在細(xì)胞中起消化作用的重要細(xì)胞器。溶酶體相當(dāng)于一個(gè)廢料回收中心,可以幫助細(xì)胞清除垃圾以維持自身的正常功能。這項(xiàng)研究揭示了溶酶體的另一種功能,在低氧條件下調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程。
值得注意的是,癌細(xì)胞中的Cdk2有著雙重作用,既能降低HIF-1alpha的水平,又能刺激其基因活性。最終的效果是,癌細(xì)胞能在應(yīng)對(duì)低氧條件的同時(shí)持續(xù)分裂。研究人員在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中,通過(guò)抑制Cdk1的藥物,成功阻止了HIF-1alpha的減少,恢復(fù)它阻止細(xì)胞分裂的正常功能。研究指出,這類藥物將有望對(duì)相關(guān)癌癥進(jìn)行治療。