細(xì)菌和真菌一類(lèi)的微生物可通過(guò)讓抗生素或抗真菌藥物靶向的基因獲得突變來(lái)逃避治療。這些永久的突變一度被認(rèn)為是抗藥菌株進(jìn)化的唯一途徑。現(xiàn)在，一項(xiàng)新研究證實(shí)微生物還可利用短暫地沉默藥物靶點(diǎn)即表突變（epimutation）來(lái)獲得耐藥利益。

盡管是在稱(chēng)作為卷枝毛霉菌（Mucor circinelloides）的真菌中發(fā)現(xiàn)這一新機(jī)制，其他的真菌、細(xì)菌、病毒以及生物體也有可能利用了它來(lái)抵抗各種藥物治療。這些研究結(jié)果發(fā)表在7月27日的《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳和微生物學(xué)教授Joseph Heitman博士說(shuō)：“這一機(jī)制使得生物體更加地靈活。就像傳統(tǒng)的婚姻一樣，經(jīng)典孟德?tīng)柾蛔兪且环N永久性的具有約束力的決策。這些表突變則更類(lèi)似于同居，是可以逆轉(zhuǎn)的。如果條件發(fā)生改變，更容易恢復(fù)至原來(lái)的樣子。”

這些表突變是如此的短暫，事實(shí)上研究人員幾乎就沒(méi)有理會(huì)過(guò)它們。Heitman博士和Maria Cardenas實(shí)驗(yàn)室的研究生Cecelia Wall，一直在尋找能夠使人類(lèi)真菌病原體卷枝毛霉菌抵抗抗真菌藥物FK506（又叫做他克莫司）的突變。這一病原體可引起罕見(jiàn)但卻致命性的真菌感染毛霉菌病——這是一種主要累及免疫系統(tǒng)虛弱個(gè)體的新興傳染病。

按照大多數(shù)典型的耐藥實(shí)驗(yàn)，Wall首先將這一病原體放在包含有抗真菌藥的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。她發(fā)現(xiàn)一些在治療中存活下來(lái)的生物體看起來(lái)有點(diǎn)不同，比它們的親代真菌要小且更集中。隨后Wall分離出了這些真菌，并對(duì)FK506的靶點(diǎn)FKBP12基因進(jìn)行了測(cè)序，尋找賦予這種耐藥性的突變。

然而，在大約三分之一的分離菌株中她無(wú)法檢測(cè)到任何的突變。更重要的是，她發(fā)現(xiàn)在她拿走藥物后，許多的突變體持續(xù)“消失”，看起來(lái)不太像突變體，變得更像它們的親代。

論文的主要作者、Heitman和Cardenas實(shí)驗(yàn)室博士后工作人員Silvia Calo說(shuō)：“這是一個(gè)你有可能在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了某物，卻丟棄了它的例子。你在一個(gè)基因中尋找突變，當(dāng)你在一些分離物中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變時(shí)，你決定不再對(duì)這些東西繼續(xù)研究，轉(zhuǎn)而將焦點(diǎn)放到其他東西上。我們則是想知道究竟發(fā)生了什么。”

研究人員一開(kāi)始懷疑，RNA干擾(RNAi)是否可能是這種不穩(wěn)定耐藥的原因。RNAi是利用一些RNA來(lái)沉默特異基因的一種現(xiàn)象。盡管RNAi并不存在于所有生物體中，由于合作者Rosa Ruiz-Vazquez和Santiago Torres-Martinez開(kāi)拓性的研究工作，研究人員知道RNAi活躍于卷枝毛霉菌中。

因此，Calo在耐藥分離菌株中查看了一些小RNAs（RNAi的一種標(biāo)記）的存在。在包含FKBP12突變的分離菌株中她沒(méi)有發(fā)現(xiàn)小RNAs，但在缺乏突變的分離菌株中則找到了它們。重要的是，Calo發(fā)現(xiàn)這些小RNAs只沉默FKBP12基因，而不影響基因組中任何其他的位點(diǎn)。這些結(jié)果證實(shí)了卷枝毛霉菌可以?xún)煞N方式：或通過(guò)永久的突變穩(wěn)定地，或通過(guò)可逆的表突變短暫地形成耐藥。

Calo說(shuō)：“這種可塑性使得生物體能夠在松開(kāi)選擇性壓力之時(shí)逆轉(zhuǎn)表觀遺傳突變。否則，當(dāng)一個(gè)基因不需要被沉默時(shí)卻去沉默它會(huì)造成一種能量浪費(fèi)。”

研究人員認(rèn)為這些表突變有可能在各種情況下被利用，使得生物體能夠適應(yīng)不利的環(huán)境，當(dāng)環(huán)境改善時(shí)再轉(zhuǎn)變回來(lái)。盡管他們只在兩種卷枝毛霉菌物種中證實(shí)了表突變，許多對(duì)在曲霉菌和鏈孢菌一類(lèi)的其他生物體中研究相似不穩(wěn)定行為感興趣的研究人員已經(jīng)在與他們?nèi)〉寐?lián)系。

“就像發(fā)現(xiàn)其他的分子現(xiàn)象如內(nèi)含子或microRNAs一樣，一切都始于一個(gè)例子。我們認(rèn)為或許很快就可以證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)是普遍性的。”