Cell子刊解讀干細胞、衰老與癌癥
日期:2014-07-23 09:15:02
生物體的健康有賴于良好的維護系統:器官的正常運作以及環境暴露都可造成組織損傷,需要不斷地進行損傷修復。盡管已知器官中的干細胞起著關鍵的作用,且當修復失敗時生物體會更快速地衰老,這一過程仍未被透徹了解。現在,來自西班牙國立癌癥研究中心(CNIO)的研究人員,發現了構成組織維持機制的其中一個關鍵基因。研究結果發表在《Cell Reports》雜志上。
盡管眾所周知衰老、干細胞和癌癥相互關聯,但卻沒有人確切地了解其機制。作者們認為,新研究為解答這一謎題又添加了一塊拼圖。通過鑒別關鍵的調控基因來理解這一關系,我們可以從不同的,或許更加統一的視角,來認識對健康具有巨大影響的這三個方面。
新研究將焦點放在了Sox4基因上。在胚胎發育過程中Sox4基因表達,可促成胰腺、骨骼、心臟發育以及淋巴細胞分化。此外,Sox4基因也以一種非常有限的方式活化表達于成年生物體中,其主要局限于一些干細胞。
當Sox4功能失常時它會成為癌基因。幾乎所有的癌癥中都有過量的Sox4,其促進了細胞增殖,減少了程序性細胞死亡(凋亡)。并且眾所周知,Sox4還在轉移中起作用。
Sox4只表達于成年生物體的某些細胞中,且當Sox4表達過量時其支持了癌癥形成。這些事實表明,Sox4是一個強大的基因,如果喪失正確的調控,其會造成重要的后果。因此,這一CNIO研究小組希望能夠更深入地了解Sox4在成年生物體中的作用。
這并不是一項簡單的任務。因為除去Sox4會導致小鼠出生前死亡。由此,作者們構建出了一種相比正常表達較低水平Sox4的小鼠品系。
這些動物能夠生存下來且具有生育能力,但它們有幾個特點:個體小于正常,更早衰老且不會罹患癌癥。相比之下,它們形成了其他年齡相關的疾病。
根據研究人員所說,這些表達較少Sox4的小鼠過早喪失了組織穩態,端粒較短,因此,它們的衰老加速,出現了一些與衰老相關的病狀,且具有抗癌能力。“
例如,Sox4缺陷小鼠少有骨骼再生,存在骨質疏松,表明這一基因對骨組織維持機制極為重要。
作者們希望能夠專門調查,干細胞是否是降低Sox4水平所造成的這些后果中關鍵的作用因子。為此,他們構建出了毛囊干細胞中Sox4基因完全失活的小鼠;毛囊干細胞主要負責表皮的再生。他們發現,在這些小鼠中皮膚修復機制無法發揮作用,皮膚過早衰老,且小鼠沒有形成皮膚癌。
為什么這些動物不太可能罹患癌癥?這一謎題尚有待解答。一種可能的解釋是,缺失Sox4的干細胞活性降低,其不僅減慢了組織再生的速度,也是一種抑癌機制。
論文的共同作者Maria Blasco說:“這意味著癌癥的起源與再生錯誤相關,如果再生減少,癌癥也會減少。消極的一面是,更新減少也意味著衰老加劇。這是一個復雜的平衡,我們只能通過更多的研究來理解它。”
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