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PNAS:控制腫瘤生長和轉移的新組合藥物

日期:2014-07-17 09:15:48

 

最近,加州大學(UC)戴維斯分校、麻省大學和哈佛醫學院的研究人員,研制出一種組合藥物,可控制腫瘤的生長和轉移。通過結合一種COX-2抑制劑(類似于西樂葆Celebrex)和一種環氧化物酶(sEH)抑制劑——控制血管生成的藥物,可限制腫瘤生長和擴散的能力。相關研究結果發表在2014714日的《PNAS》雜志。

 

本文資深作者、UC戴維斯分校的特聘教授Bruce Hammock稱:“幾年來,我們一直在研究COXsHE抑制劑的效果,不論是單獨用藥還是聯合用藥。我們驚訝地發現,與單獨高劑量用藥相比,雙重抑制劑的活性更高。通過將兩種藥物聯合成一種,可以獲得對抗幾種疾病的更高療效,并在阻斷腫瘤生長和轉移方面獲得完全獨特的功效。”

 

COXsHE酶可控制脂質信號轉導,長期以來脂質信號都與炎癥、細胞遷移、增殖、高血壓和其他過程有關。COX抑制劑可阻斷炎性和疼痛誘導脂質的產生,而sHE抑制劑是降壓、抗炎和鎮痛化合物。以前研究人員發現,COXsHE抑制劑共同使用可減少炎癥和神經性疼痛。

 

在對COX-2sHE抑制劑單獨進行檢測后,該研究小組合成了藥物(PTUTB),這是第一種COX-2/she聯合抑制劑。然后,他們在體外和在小鼠中,檢測了這種雙重抑制劑對人肺癌和乳腺癌的療效。他們發現,PTUTB可阻斷血管生成,抑制內皮細胞的增殖,這些對于血管的形成都是至關重要的。反過來這又限制腫瘤的生長和轉移,可將肺癌和乳腺腫瘤的生長降低70%83%

 

Hammock指出:“在乳腺癌和肺癌中,雙重抑制劑可阻斷血管生成,這會阻斷實體瘤的生長。這是控制血管和腫瘤生長的一種新機制。”

 

本文共同作者、UC戴維斯分校的腎臟學教授Robert Weiss補充說,聯合用藥可以最小的副作用達到效果,對心血管或胃腸道沒有影響。他說:“當單獨使用COX-2抑制劑時,這一點特別重要,因為這種藥有著名的心血管疾病風險。然而,添加sHE抑制劑似乎能阻斷COX-2的副作用。”

 

本文第一作者張國棟(音譯,Guodong Zhang)在Hammock實驗室從事博士后研究的時候,開始了這項研究。Zhang之前表明,sHE抑制劑可增強ω-3脂肪酸(魚油)飲食減少腫瘤生長和轉移的能力。

 

通過發展一種新的抗血管生成化合物,該研究擴展了知名哈佛醫學院醫生Judah Folkman的工作,他闡明了血管生成對腫瘤生長的重要性,從而激發研究人員開發出一類新的抗癌藥物。該研究的兩位作者Dipak PanigrahyMark Kieran,以前曾在哈佛醫學院與Folkman共事。

 

雖然這項研究室專門針對癌癥,但是研究人員稱,這種雙重化合物也可能會對其他疾病有益,如黃斑變性。Hammock指出:“如果我們超越癌癥,這種藥物組合可能會阻斷許多疾病,從心肌肥大到神經性疼痛。這種化合物看起來對許多疾病都很有效。”該研究小組正在進行這幾個方面的工作。

 

本文共同作者劉俊艷(Jun-Yan Liu),在UC戴維斯分校做博士后期間進行了這項研究的化學分析,目前她正在上海市第十人民醫院實驗室檢測這些化合物對腎臟疾病和痛風的療效。她說:“最令人興奮的事情是,在這個項目中,多領域的專家共同合作來尋找有望幫助癌癥患者的新藥和新機制。”

 


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