Science:信號傳導的關鍵一步
日期:2014-07-07 09:07:45
美國能源部(DOE)勞倫斯伯克力國家實驗室(Berkeley Lab)和加州大學的科學家們研究了活細胞對化學信息的處理和應答,并且取得了重大的突破。他們揭開了Ras蛋白家族激活的秘密機制,并將這一成果發表在本期的Science雜志上。Ras蛋白是細胞信號傳導網絡中最重要的一員,與許多難以治療的癌癥有關。
“Ras是一類膜錨定蛋白,它的激活是細胞信號傳導的關鍵一步。然而,我們對Ras的了解基本上是源于批量性分析(bulk assay),缺乏單分子水平上的信息,”文章的通訊作者Jay Groves說。“為此我們開發了一種特殊芯片,在膜環境中對Ras激活進行單分子研究,發現了SOS(Son of Sevenless)蛋白激活Ras的新機制。”
活細胞的信號傳遞網絡始于細胞表面的蛋白受體,這些受體負責與環境互作并檢測外界信號。隨后信號被傳遞到細胞內的化學網絡,指導相應的細胞活動。
Ras激活之謎Ras蛋白是信號傳導網絡的必要組分,參與了細胞生存、增殖和分化的調控。Ras基因中的突變是首先與人類癌癥關聯起來的遺傳變異,據估計大約三分之一的人類癌癥與Ras故障有關。Ras缺陷也和糖尿病、免疫疾病、炎癥等其他疾病有關。人們普遍認為很難開發出針對Ras的藥物,這很大程度上是因為Ras的激活機制一直是個謎。
理解Ras激活的一大障礙是,細胞膜可能也在這一過程中起到了重要作用。人們認為這是一種通過蛋白-膜互作實現的別構調節,當然這只是推論并沒有直接的觀察證據。要更好的理解SOS激活Ras的具體機制,科學家們就需要在膜環境中觀察單個SOS分子與Ras的相互作用。
為此,Groves及其同事構建了特殊的脂質層(嵌有固定模式的金屬鈉米結構),并將組裝成為芯片(supported membrane array)。這些金屬結構允許蛋白和其它分子以可控的間隔定位在膜上。將這種芯片作為分析平臺,可以實時觀察單個分子在膜環境中的活動。
“我們可以分析每個分子對整體的貢獻,監控單個分子的動態改變,而平均化的研究會喪失這類信息。”Groves說。
研究人員發現,SOS能在不同的活性狀態之間隨機波動,這種波動可以持續大約100秒。這些長時間波動形成了SOS別構調控和Ras激活的基礎。
文章總結道,隨機動態波動是Ras蛋白的信號傳導機制,理解這一點將幫助人們開發出治療Ras相關疾病的新途徑。作者們相信,動態波動機制并不是Ras蛋白的專利,應該對許多其它的信號傳導蛋白也同樣適用。
“此前人們之所以未能發現這種機制,是因為大多數研究都是基于平均行為。我們通過單分子檢測發現的這種機制,對于活細胞的信號傳導功能非常重要”Groves說。
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