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《Cancer Cell》:決定黑素瘤侵襲性的特異基因

日期:2014-07-01 09:10:14

 

最近,西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的研究人員,發(fā)現(xiàn)了40多個(gè)基因可預(yù)測(cè)黑色素瘤的侵襲性水平,將其與其他預(yù)后不良的癌癥區(qū)分開來。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014626日的國際著名雜志《Cancer Cell》,將有助于識(shí)別黑色素瘤的獨(dú)特方面,有助于確定黑素瘤患者的癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究結(jié)果很有意義,因?yàn)樗忉屃藶槭裁?/span>CNIO開發(fā)的一種藥物,可有選擇性地攻擊黑色素瘤細(xì)胞。黑色素瘤是目前已知最嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移性癌癥之一。

 

這些基因的功能是什么?奇怪的是,在黑色素瘤中增強(qiáng)的這些因子共享一種共同的機(jī)制:形成稱為核內(nèi)體的囊泡。

 

核內(nèi)體是一種機(jī)械裝置,腫瘤通過一個(gè)稱為內(nèi)吞作用的過程,用核內(nèi)體將組分整合到它們的環(huán)境中,并通過自身消化或自噬降解它們從而獲得能量。自噬也被用于自動(dòng)清除,以去除其他蛋白質(zhì)以及損壞的或不需要的細(xì)胞組分。

 

在控制內(nèi)吞作用的所有基因中,研究人員特別關(guān)注一個(gè)稱為RAB7的基因;這個(gè)基因在黑色素瘤細(xì)胞中高表達(dá)。經(jīng)過六年多的研究,CNIO黑色素瘤團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人María Soengas帶領(lǐng)的研究小組表明,RAB7發(fā)揮“樂隊(duì)指揮”的作用,決定著黑色素瘤的命運(yùn):在RAB7高濃度時(shí),細(xì)胞的自身消化非常活躍,這使得腫瘤細(xì)胞能夠獲得能量、防止有毒成分的積累,從而分裂和增殖;當(dāng)RAB7濃度降低時(shí),細(xì)胞利用核內(nèi)體回收轉(zhuǎn)移性蛋白質(zhì),有利于它們?cè)隗w內(nèi)的擴(kuò)散。

 

Soengas介紹說,明確“腫瘤細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵”,只是這項(xiàng)研究解開的黑色素瘤許多新方面之一。本文第一作者Direna-Alonso Curbelo稱:“找到何種機(jī)制決定黑色素瘤的侵襲性,非常的復(fù)雜,因?yàn)樵谶@種腫瘤中已經(jīng)描述了超過80,000個(gè)突變。”

 

潛在的臨床應(yīng)用

 

本研究對(duì)于臨床工作也有很大的意義。一個(gè)應(yīng)用就是黑色素瘤的預(yù)后:作者在腫瘤活組織檢查中發(fā)現(xiàn),皮膚腫瘤中RAB7的數(shù)量,決定著發(fā)展轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Soengas稱:“這項(xiàng)研究為我們打開了一條途徑,可以利用控制囊泡和調(diào)控自噬的蛋白質(zhì),作為患者存活期的新標(biāo)志物。”

 

此外,這些結(jié)果有助于了解一種化合物的作用機(jī)制,這種化合物是該研究小組在2009年發(fā)現(xiàn)的,對(duì)黑色素瘤及其他腫瘤細(xì)胞都是致命的。這種RNA為基礎(chǔ)的納米粒子化合物,通過作用于囊泡的形成,殺死細(xì)胞。

 

Soengas稱:“我們知道這種納米粒子如何作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)部,但是不知道它們?nèi)绾芜x擇性地并入細(xì)胞。”為了能夠捕獲化合物,這些分子的尺寸需要細(xì)胞形成核內(nèi)體。這項(xiàng)研究表明,這種核內(nèi)體形成(通過RAB7)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)非?;钴S,但是在正常細(xì)胞內(nèi)則不是。因此,正常細(xì)胞不吸收RNA納米粒子,從而減少了毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

 

這項(xiàng)研究結(jié)果,補(bǔ)充了CNIO黑色素瘤團(tuán)隊(duì)以前進(jìn)行的一項(xiàng)研究,有望開發(fā)出一種新藥,選擇性地靶定細(xì)胞自身消化的機(jī)制,作為一種潛在的治療策略。

 

多學(xué)科研究

 

這是一項(xiàng)多學(xué)科的研究,使用了許多新的計(jì)算技術(shù)來處理大量的基因組數(shù)據(jù)。為了識(shí)別黑色素瘤的獨(dú)特方面,CNIO的生物信息學(xué)部門比較了來自35種腫瘤類型的900個(gè)細(xì)胞株。另一方面,CNIO的分子成像部門能夠高分辨率、實(shí)時(shí)地分析囊泡的形成機(jī)制。

 

該研究的作者,與紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究人員、馬德里12 de Octubre醫(yī)院的皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)家,和黑色素瘤診斷與治療領(lǐng)域的專家共同合作完成了這項(xiàng)研究。

 


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