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Nature發(fā)現(xiàn)癌癥中的劫持現(xiàn)象

日期:2014-06-25 09:01:55

 

髓母細(xì)胞瘤是最常見的一種兒童腦瘤。近日德國(guó)的研究人員在針對(duì)髓母細(xì)胞瘤的研究中取得了突破性發(fā)現(xiàn)。兩篇論文發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上。

 

PedBrain腫瘤網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)員、德國(guó)癌癥研究中心的Peter Lichter教授說:“根據(jù)疾病的侵襲性,髓母細(xì)胞瘤可以分為差異極大的4種不同亞型。其中第3亞型和第4亞型腫瘤尤為常見,且極具挑戰(zhàn)性。對(duì)于這兩種腫瘤亞型,幾乎沒有任何驅(qū)動(dòng)腫瘤生成,可作為藥物開發(fā)潛在靶點(diǎn)的特征性基因組改變被鑒別出來。”

 

PedBrain網(wǎng)絡(luò)是國(guó)際癌癥基因組協(xié)會(huì)(ICGC)的一個(gè)部門,它的研究人員主要從事對(duì)兒童腦癌基因組改變的系統(tǒng)分析工作,旨在發(fā)現(xiàn)一些新的靶點(diǎn)來開發(fā)溫和的治療方法。

 

在第一項(xiàng)研究中,Paul Northcott博士和合作者們深入地研究了137例更具侵襲性的第3亞型和第4亞型髓母細(xì)胞瘤病例。他們發(fā)現(xiàn)了此前在腦癌中從未觀察到的一種現(xiàn)象。在許多的腫瘤基因組中,有些大片的DNA區(qū)域或是被刪除或是發(fā)生了復(fù)制,或是改變了它們的定向。盡管各不相同,這些結(jié)構(gòu)改變?cè)谡{(diào)查的所有腫瘤中均導(dǎo)致了完全相同的后果:兩個(gè)在健康腦組織中失活的癌基因GFI1GFI1B在這些腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)錄,由此促成了癌癥形成。

 

PedBrain研究人員還發(fā)現(xiàn)了引起這種奇怪現(xiàn)象的原因。各種結(jié)構(gòu)改變將癌基因從一種通常失活的環(huán)境推向了靠近“增強(qiáng)子”DNA序列的位置。隨后,在小鼠實(shí)驗(yàn)中研究人員證實(shí)活化的GFI1B促進(jìn)了腦癌形成,由此提供了證據(jù)證明“被劫持”的基因增強(qiáng)子促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。

 

德國(guó)癌癥研究中心分子遺傳學(xué)家、海德堡大學(xué)醫(yī)院兒科醫(yī)生Stefan Pfister 教授說:“被劫持的增強(qiáng)子很有可能也在許多其他類型的癌癥中發(fā)揮作用,充當(dāng)了激活機(jī)制。由于人們只能通過對(duì)基因組進(jìn)行非常仔細(xì)地分析才能發(fā)現(xiàn)它們,它們很容易就被漏掉了。”

 

尤其讓研究人員感到高興的是,他們的研究工作可以直接推動(dòng)為罹患腦癌的兒童開發(fā)出更好的治療方法。一些可以阻斷GFI1GFI1B效應(yīng)的物質(zhì)已在臨床實(shí)驗(yàn)中展開測(cè)試,現(xiàn)在或許還可用來減緩第3亞型和第4亞型侵襲性髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。

 

在第二項(xiàng)研究中,研究小組將調(diào)查的焦點(diǎn)放在了基因活性的“表觀遺傳”調(diào)控上。研究人員比較了42個(gè)髓母細(xì)胞瘤和健康對(duì)照組織全基因組的DNA甲基化模式。

 

一直以來,人們將啟動(dòng)子區(qū)域中的甲基基團(tuán)數(shù)量視作是基因活性的一個(gè)關(guān)鍵因子。第一次,Volker Hovestadt和同事們發(fā)現(xiàn),基因內(nèi)的甲基團(tuán)變化也與它們的活化有關(guān)。相比于健康細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞中的許多基因都顯示低甲基化。同時(shí),腫瘤細(xì)胞中的這些基因更為頻繁地發(fā)生了轉(zhuǎn)錄。這明確地證實(shí)了缺失甲基團(tuán)會(huì)產(chǎn)生功能影響。

 

Lichter說:“以往從未觀察到在特定基因內(nèi)部借助甲基標(biāo)簽調(diào)控了基因的活性,至少未達(dá)到這樣顯著的程度。我們發(fā)現(xiàn)相比于健康細(xì)胞,某些腫瘤中有近1000種基因處于較低的甲基化水平。”

 

Lichter概述了兩篇Nature論文的關(guān)聯(lián)性:“研究結(jié)果表明了某些基因,包括一些已知的癌基因表觀遺傳調(diào)控與髓母細(xì)胞瘤之間的重要相關(guān)性。此外,我們還鑒別出了GFl1GFl1B是最危險(xiǎn)的髓母細(xì)胞瘤形式的阿基里斯之踵。這是第一次揭示出這些腫瘤可在藥物研發(fā)中靶向的一個(gè)分子弱點(diǎn)。”

 


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