最近，加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員，在一系列引起隱球菌性腦膜炎（覆蓋腦和脊髓的一種致命膜感染）的真菌實(shí)驗(yàn)中，分離出一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)似乎能夠使真菌穿越血腦屏障進(jìn)入大腦。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年6月3日的《mBio》雜志，對(duì)新型隱球菌（Cryptococcus neoformans，這種疾病和其他腦部傳染、以及很難用傳統(tǒng)療法治愈的腦腫瘤的原因）更有效的治療方法開發(fā)，具有重要的意義。

加州大學(xué)戴維斯分校的藥理學(xué)副教授、本研究的主要負(fù)責(zé)人Angie Gelli指出：“這項(xiàng)研究，填補(bǔ)了我們對(duì)‘C. neoformans如何穿越血腦屏障并導(dǎo)致腦膜炎’理解的很大空白。我們希望，這一結(jié)果將為這種真菌疾病以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，帶來改進(jìn)的治療方法。”

一般地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層（所謂的血腦屏障）可保護(hù)大腦，使其免受血流中的細(xì)菌、病毒和真菌病原體的侵入。相對(duì)較少的生物體和對(duì)抗腦感染或癌癥的藥物，可以破壞這層保護(hù)屏障。

這項(xiàng)研究中的真菌，可引起隱球菌性腦膜腦炎，通常是一種致命的腦部感染，每年影響著全球大約100萬人，大多數(shù)患者的免疫系統(tǒng)都受到損傷。在吸入土壤或鴿糞中的C. neoformans真菌孢子后，感染通常首先在肺部發(fā)展。然后，病原菌擴(kuò)散到大腦和其他器官。

發(fā)現(xiàn)獨(dú)特的蛋白質(zhì)

為了查明C. neoformans如何破壞血腦屏障，研究人員從隱球菌細(xì)胞表面分離出一些候選蛋白質(zhì)。一種是以前未知的金屬蛋白酶（被命名為Mpr1）。（一種金屬蛋白酶就是一種酶——一種專門的蛋白質(zhì)，可促進(jìn)一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，金屬蛋白酶包含一個(gè)金屬離子——在這個(gè)例子中是鋅，對(duì)于其活性至關(guān)重要）。Mpr1屬于M36類金屬蛋白酶，是真菌所特有的，并不存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。

接下來研究人員人工生成一個(gè)C. neoformans株系，其細(xì)胞表面缺乏Mpr1蛋白。不同于正常的野生型C. neoformans，不含Mpr1的菌株不能穿越人類血腦屏障的人造模型。

接下來，他們采用一株普通的面包酵母菌——釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，不能穿越血腦屏障，正常情況下不能表達(dá)Mpr1），對(duì)其進(jìn)行修改，使其細(xì)胞表面表達(dá)Mpr1。然后，這個(gè)菌株就獲得了穿越血腦屏障模型的能力。

然后，研究人員用缺乏Mpr1的C. neoformans或野生型菌株，注入小鼠血液中，感染小鼠。在48小時(shí)后，比較小鼠的腦部病理學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)，感染野生型菌株的小鼠腦部組織，遍布著許多隱球菌囊腫；而感染缺乏Mpr1菌株的小鼠中，則沒有檢測(cè)到這些病變。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，通過吸入途徑被感染37天之后，接觸野生型C. neoformans的小鼠有85%死亡，而所有感染Mpr1缺乏真菌的小鼠都還活著。

Gelli稱：“我們的研究第一次明確地證明，在對(duì)中部神經(jīng)系統(tǒng)的侵入過程中，真菌蛋白酶起著一個(gè)特殊作用。我們正在調(diào)查它是如何穿越血腦屏障的。”

新的靶向治療

根據(jù)Gelli介紹，他們的研究結(jié)果，通過兩種重要的機(jī)制，具有顯著的治療潛力。Mpr1，或者它穿越血腦屏障機(jī)制的一個(gè)方面，都可能是C. neoformans所致腦膜炎新藥物的一個(gè)靶標(biāo)。在肺部感染隱球菌的患者中，采用這樣一種治療方法，將完美地阻止真菌進(jìn)入大腦并導(dǎo)致迅速致命的腦膜炎。

其次，Mpr1可以開發(fā)為腦部感染和癌癥藥物傳遞載體的一部分。本身無法穿越血腦屏障的抗生素或抗癌藥物，可以結(jié)合到含有Mpr1的納米粒子上，相當(dāng)于搭便車，將藥物傳遞到需要的部位。

Gelli稱：“治療許多腦部癌癥和感染的最大障礙是，如何獲得能夠穿越血腦屏障的良好藥物。如果我們能設(shè)計(jì)一種進(jìn)入大腦的有效藥物傳遞系統(tǒng)，那么對(duì)于這些可怕的疾病治療來說，影響將是巨大的。”

Gelli的研究小組目前正在尋找這樣一種使用Mpr1的納米給藥系統(tǒng)。他們也在進(jìn)一步調(diào)查Mpr1破壞血腦屏障的確切分子機(jī)制。