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PLOS:破解SARS病毒的生物保護傘

日期:2014-06-09 09:48:00

 

目前,普渡大學帶領的一個研究小組,已經查明如何破解SARS病毒躲過免疫系統的“保護傘”,對成功研制這種致命疾病的疫苗,跨出了關鍵的一步。

 

該研究負責人Andrew Mesecar指出,這項研究結果在其他冠狀病毒(包括MERS)的疫苗研制中,也具有潛在的應用價值。Mesecar是普渡大學癌癥結構生物學教授和生物科學與化學教授,他指出:“在制備一種弱化和安全的病毒用于減毒活疫苗方面,這項研究發現已經跨出了第一步。這也可以作為一個分子路線圖,擴展到其他冠狀病毒(包括MERS)的類似研究中,因為這種酶在這個家族的所有病毒中都很常見。”

 

Mesecar也是研制中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS,最近已經入侵美國本土)潛在治療化合物的研究小組成員之一。根據疾病控制和預防中心介紹,目前這種病毒還沒有治療方法或疫苗,其致死率約為30%。因為MERSSARS是近緣的,所以,如果對其中一種有深入的了解,就可以給我們提供一條捷徑,為另外一種疾病找到有效的治療方法或開發有效的疫苗。

 

Mesecar及其研究小組已經破解了一個類似木瓜蛋白酶的蛋白酶分子結構,該蛋白酶是SARS病毒的關鍵酶,并揭示出該蛋白是如何奪走宿主細胞蛋白的泛素化和ISG15的保護作用,后兩者都參與觸發免疫反應。

 

這項研究由美國國立衛生研究院和國家過敏和傳染病研究所資助,相關結果發表在最近的《PLOS Pathogens》雜志。

 

Mesecar稱:“大多數病毒,當細胞受其感染時,會發出警報觸發免疫反應抗擊病毒的感染,但是,有些成功入侵的病毒能夠‘誘騙’免疫系統。通過剪掉這兩種蛋白質,SARS能使宿主細胞的信號轉導通路發生短路,并使警報系統癱瘓。通過去除這些蛋白質,這種酶可作為SARS病毒的一種生物保護傘,保證該病毒在宿主細胞中存活和復制而未被免疫系統所察覺。”

 

他說,中斷細胞的自然信號通路,也會使受感染細胞與周圍的細胞發生錯誤通訊,這會引起最終殺死這些細胞的細胞免疫反應。

 

Mesecar稱:“有些治療方法可阻止病毒復制,并阻止進一步的感染,但是并不一定能防止對病毒的一些有害反應。有時候,正是這些細胞之間通訊的混亂,造成了病毒的致命性。”

 

根據美國疾病控制中心資料顯示,2003SARS(嚴重急性呼吸綜合征)的爆發,造成了數百人死亡和數千病例,目前還沒有治愈的方法。病毒可以通過咳嗽和打噴嚏傳播,并能迅速地在人與人之間傳染。在SARS得以遏制之前的幾個月內,就已傳播到20幾個國家。全球共有8098人得病,有774人死亡。自從2004年以來,一直沒有SARS病例報道。

 

2012年,國家管制物質登記計劃宣布,SARS病毒是一種受管制病毒,意味著國家認為該病毒可能會對公共健康和安全構成嚴重的威脅。

 

SARS病毒中的木瓜蛋白酶樣蛋白酶(PLpro),除了可以使該病毒免受免疫系統的偵查,還負責將病毒多聚蛋白鏈剪切成單體蛋白,這個步驟對于病毒復制必不可少。他說,雖然一些治療方法旨在防止病毒復制,但疫苗工作人員必須顧及此項功能。

 

“設計一種SARS病毒作為疫苗,目的是制備一種可在細胞內復制、但是不能抵御人體免疫系統的病毒。因此,我們需要產生足夠的病毒顆粒,以便促進機體的免疫系統來對抗真正的感染,而且保證每個接種疫苗的人不會因疫苗而致病。”

 

Mesecar和他的團隊致力于揭開SARS病毒PLpro蛋白酶的組分,其中有些構件可能參與阻礙機體的免疫應答,而且改裝這些構件時,不會影響該病毒的復制功能。

 

研究小組利用X-射線晶體學技術,來弄清楚SARS病毒PLpro蛋白酶與泛素結合所形成復合體的三維結構。這種結構可讓他們能夠弄清,這些蛋白質如何相互作用,是哪種氨基酸介導這兩種蛋白的交互聯系。

 

然后,他們使用計算機模型和模擬,來確定哪種氨基酸最有可能參與結合ISG15。研究人員通過對所確定的氨基酸序列進行改變,以保證SARS病毒PLpro蛋白酶不再與宿主細胞的報警蛋白質發生相互作用。接著,研究小組繼續對這種經過改裝的蛋白酶進行檢測,確認它仍然還能在病毒復制過程中發揮作用。生

 

Mesecar及其研究小組正在將這項研究結果擴展到MERS病毒。他們表明,MERS病毒PLpro蛋白酶也可以將ISG15和泛素從宿主細胞移除,并能夠捕捉到MERS病毒PLpro蛋白酶泛素和ISG15蛋白相結合的結晶結構。

 


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