眾所周知，錯誤折疊的蛋白會損害細胞正常發揮功能，引起衰弱性的人類疾病，然而機體內這些蛋白質的檢測和降解機制卻還未得到很好地理解。包括阿爾茨海默氏癥、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥、亨廷頓氏病和脊髓小腦共濟失調在內的一些神經退行性疾病給全世界的老齡人群造成了災難性的負擔。

賓夕法尼亞大學Perelman醫學院癌癥生物學教授楊曉魯（Xiaolu Yang）博士說：“目前幾乎沒有治愈這些疾病的方法，臨床試驗大多都是令人失望的結果，表明研究人員沒抓住關于這些疾病的一些基本的東西。所有這些疾病都是由于有毒的錯誤折疊蛋白在不同類型的神經元中累積所引起。然而，對于細胞正常清除這些蛋白質的機制我們所知仍非常有限，這些是了解這些神經退行性疾病哪里出錯的一個基本問題。”

楊曉魯和實驗室的博士生郭莉莉（Lili Guo，音譯）一起，鑒別出了在哺乳動物細胞中清除錯誤折疊蛋白的一條蛋白質回收信號通路。他們的研究結果在線發表在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。他們還在動物模型中證實了這一信號通路在防止神經退行性疾病中所起的作用。郭莉莉現在是Perelman醫學院另一家實驗室的博士后研究人員。

蛋白質是細胞的功能執行者。它們是最豐富的大分子物質，功能非常多樣，對于幾乎所有的生物過程均至關重要。然而，由于遺傳突變、合成錯誤和無法修復的損傷蛋白質也極其易于發生錯誤折疊。更重要的是，許多的蛋白質的半衰期相對較短，從幾分鐘到幾小時，迫使它們持續不斷的合成。由此給細胞造成了負擔，去維持對蛋白質正確折疊的質量控制。

楊曉魯說：“這篇論文解答了一個關于蛋白質質量控制的長期疑問：機體是如何精確地選擇錯誤折疊蛋白進行降解的。這一新描述的系統有可能是治療神經退行性疾病的一個有價值的靶標。”

兩階段回收利用

在所有功能正常的細胞中，兩個系統維持了蛋白質質量。第一個是伴侶蛋白，像將紙張折疊成折紙形狀的手指一樣，伴侶蛋白引導了氨基酸鏈折疊成它們最終的、正確的蛋白質形式。第二個是回收系統，其負責處理錯誤折疊蛋白，最終將它們分解為單個氨基酸。這一系統涉及蛋白酶體，一種存在于整個細胞質和細胞核中的蛋白質復合體。“然而目前并不清楚畸形蛋白質是如何被識別及穿梭至蛋白酶體接受降解的。這項研究推動了這一領域向前發展，因為我們證實了這一系統為許多類型錯誤折疊蛋白所共用，”楊曉魯說。

除鑒別出了清除錯誤折疊蛋白的系統中按部就班的作用分子，他們還確定了這一系統的作用方式。其是一個兩蛋白接替系統。

第一個蛋白是PML/TRIM19，它負責識別錯誤折疊蛋白的一些特征，如暴露的疏水內核，其突出并促進了有毒蛋白質團塊的形成。PML通過識別這一以及其他的獨特特征，選擇性地與錯誤折疊蛋白相互作用，用稱作為SUMO的小蛋白質鏈標記出錯誤折疊蛋白。SUMO修飾的錯誤折疊蛋白隨后被第二種蛋白RNF4識別，RNF4給它們帶上稱作為泛素的另一種小蛋白質鏈標記。泛素鏈是一種可被蛋白酶體識別的信號，由此導致了錯誤折疊蛋白質降解。

該研究小組隨后利用1型脊髓小腦性共濟失調（SCA 1）小鼠模型，證實了這一清除系統的生理重要性。SCA1是一種可引起運動和平衡問題的致命性神經系統疾病。ATXN1突變引起了SCA1，它與DNA構件胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)重復序列片段多次串聯出現在基因中有關，其編碼了一段連續的谷氨酰胺氨基酸。正常情況下，CAG片段在基因中重復4-39次。在SCA1中，CAG片段重復次數達到40-80多次，導致了異常長的ataxin-1蛋白，其折疊成錯誤的3維形狀并在在細胞核中形成團塊。研究小組證實，缺失PML加劇了SCA1小鼠中擴張CAG重復引起的行為和神經病理學缺陷，表明PML通常發揮作用防止了神經退行性疾病。

PML蛋白還與一些腫瘤的形成有關，這也是作為癌癥生物學家楊曉魯參與這類研究的原因。

“從這一項目中獲得的知識，為找到神經退行性疾病的新治療靶點提供了可能。或許一些新藥可通過提高PML或RNF4的作用來促進這一清除系統，或有可能抑制一些SUMO抑制因子和泛素標記過程，”楊曉魯說。