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Nature醫學:解讀腫瘤外顯子組新平臺

日期:2014-05-20 09:07:03

 

在邁向個體化醫療的進程中,癌癥基因分型正變得越來越復雜。利用分析芯片來捕捉成百上千潛在重要基因發生的變異,可以幫助醫生確定一種特定腫瘤的運作機制以及最佳的療程。全外顯子組測序Whole-exome sequencing,分析基因組的所有編碼區域)一直是臨床腫瘤學領域的一個“白日夢”,發表在519日《自然醫學》(Nature Medicine)雜志上的一項研究為分析癌癥患者腫瘤全外顯子組提供了一個平臺。

 

這一新的全外顯子組平臺從保存腫瘤樣本中提取出DNA,對基因組中的所有編碼區域進行測序,隨后通過一種算法運行數據,解讀揭示出的遺傳變異的意義,由此挑選出可用治療方案可靶向的那些遺傳突變。重要的是,這一實驗方案所采用的腫瘤樣本是通過福爾馬林固定,石蠟進行包埋——這是一種常規的腫瘤組織保存方法,但往往會給測序造成麻煩。

 

馬克斯普朗克分子遺傳學研究所癌癥生物學課題組負責人Michal-Ruth Schweiger(未參與該研究)說:“能夠對這類保存材料運用測序技術,將使得我們能夠利用大量的樣本。”Schweiger曾成功測序福爾馬林固定、石蠟包埋的樣本,但比當前研究作者們所取得的規模要小很多。

 

該研究的主要作者、哈佛醫學院和Dana-Farber癌癥研究所醫學講師Eliezer Van Allen說,不只是重新設計一些芯片靶向有限數量基因,隨著越來越多的遺傳信息涌現,捕獲全外顯子組具有重要的意義。

 

Van Allen和同事們設計出了一種叫做PHIAL的算法,可以基于生物學活性和臨床相關性挑選出患者腫瘤中的一些遺傳變異。他們利用PHIAL511名患者樣本的總共250,000個變異中挑選出了1,842個變異,當前有一些現有的藥物可以作用于包含這些變異的基因。

 

為了證實PHIAL適用于進行臨床決策,該研究小組挑選出了一名罹患轉移性肺癌的患者。“結果表明這名患者攜帶一種非常罕見的KRAS突變,而在通常情況下我們無法檢測到它,”Van Allen說。CDK4抑制劑被認為能夠阻止表達KRAS的肺細胞生長,非常湊巧的是該名患者被招募到了一項針對CDK4抑制劑的臨床實驗中,并對這種治療產生了反應;這是針對他唯一取得成功的一種治療方法。“它提供了一個令人信服的例子表明了我們想在更廣泛的范圍內這樣做的原因,”Van Allen說。

 

該研究小組構建出了一個臨床可靶向基因數據庫,至今已納入了130個基因,可在線免費使用這一數據庫。Van Allen和研究小組還打算讓人們能夠免費獲得PHIAL程序。Roychowdhury說,這一平臺為致力擴展癌癥基因組用途的其他研究組提供了一個極好的模型。

 


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