Nature醫學突破:利用患者干細胞構建芯片上的疾病模型
日期:2014-05-13 09:32:56
來自哈佛大學的科學家通過聯合干細胞和“芯片上的器官”( organ-on-a-chip)技術,第一次培育出了攜帶一種遺傳性心血管疾病的人類功能性心臟組織。這一研究似乎標志著朝著個體化醫療邁出了一大步,其證實了可在實驗室中復制出包含患者特異性遺傳疾病的大塊組織。
這一發表在《自然醫學》(Nature Medicine)雜志上的研究工作,是由來自哈佛大學干細胞研究所、Wyss生物工程研究所、波士頓兒童醫院、哈佛工程與應用科學學院,及哈佛醫學院的科學家們合作完成。
利用跨學科方法,研究人員模擬出了由單基因Tafazzin(TAZ)突變所引起的一種罕見的X連鎖遺傳性心臟病——Barth綜合征。這一疾病主要發生于男孩,表現為一些心臟及骨骼肌功能異常癥狀,當前無法醫治。
研究人員從兩名Barth綜合征患者處取得皮膚細胞,并操控這些細胞變成了攜帶患者TAZ突變的干細胞。研究人員并沒有利用這些干細胞在培養皿中生成單個的心肌細胞,而是將它們放置在模擬自然環境、鋪有細胞外基質蛋白的芯片上進行培養,誘導這些細胞連接到一起,就好像正在形成病變人類心臟一樣。如同在Barth綜合征患者心肌中看到的,這些工程病變組織收縮無力。
隨后研究人員利用基因編輯技術突變了正常細胞中的TAZ,證實這一突變足以引起工程組織收縮無力。另一方面,他們將TAZ基因產物傳遞到實驗室病變組織中糾正了收縮缺陷,構建出了第一個基于組織的遺傳性心臟病糾正模型。
芯片上的器官技術專家Kevin Kit Parker 說:“直到構建出大塊的器官,看到它發揮功能或喪失功能的機制,你才能真正了解單個細胞遺傳突變的意義。我們看到源自Barth綜合征患者的細胞收縮較弱,且有不規則的組織裝配。從構建單個細胞的疾病模型一路到構建出心臟組織的疾病模型,我認為這是一個極大的進步。”
并且,研究人員發現TAZ突變是通過破壞線粒體的正常活動來發揮了作用。但這一突變似乎并沒有影響細胞的整個能量供應。
“TAZ突變使得Barth綜合征細胞生成了過量的活性氧簇(ROS)——線粒體釋放的一種細胞代謝正常副產物,過去這未被確認為是這一疾病的一個重要組成部分,”William Pu博士說。
“我們證實,至少在實驗室中,如果你消除過量的ROS生成,那么你就可以恢復心臟的收縮功能。而能否在動物模型或患者中實現它則代表了一個完全不同的故事,如果可以做到的話,其表明了一個新的治療角度,”Pu說。
Pu的研究小組現正試圖轉化這一研究發現,在Barth綜合征模型中完成ROS治療和基因替代治療,看看是否有可能有些什么有潛力幫助到人類患者。同時,科學家們正在利用他們的人類“芯片上的心臟病”模型作為測試平臺來檢測一些或許可用于治療這一疾病的藥物。
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