大約15%的肺癌是小細(xì)胞肺癌（SCLC），它生長(zhǎng)迅速，通?？蓪?duì)化療產(chǎn)生抗藥性。然而，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)（VCU）Massey癌癥中心的研究人員，對(duì)引起這種抗性的機(jī)制提出了新的見解，可能會(huì)帶來改良的療法。

化學(xué)療法主要是通過介導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白而發(fā)揮作用，這個(gè)家族蛋白負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。根據(jù)它們的功能，這個(gè)家族的蛋白能夠觸發(fā)一種被稱為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞自殺行為，或者它們能夠激活某些阻止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生存的機(jī)制。最近，已有研究人員開發(fā)出阻斷促存活（pro-survival）Bcl-2家族蛋白功能的藥物。其中一種藥物ABT-737，及其可口服的衍生物ABT-263（目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試），已被證明能夠殺死SCLC細(xì)胞，并能潛在地提高影響Bcl-2家族蛋白的化療效果。然而，ABT-737的效果在多種SCLC細(xì)胞中的變化非常大。

最近在《自然》（Nature）雜志旗下子刊《Cell Death & Disease》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Massey研究人員Hisashi Harada博士和Geoffrey Krystal博士發(fā)現(xiàn)，Noxa蛋白的表達(dá)，對(duì)于ABT-737的效果至關(guān)重要，因?yàn)樗軌驇椭{(diào)節(jié)MCL-1（另外一個(gè)促存活Bcl-2家族蛋白）的功能。通過利用體外培養(yǎng)SCLC細(xì)胞進(jìn)行的試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，Noxa可將MCL-2招募到線粒體——細(xì)胞的動(dòng)力源，這能使MCL-1降解，并使癌細(xì)胞對(duì)ABT-737更加敏感。

Massey癌癥細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究項(xiàng)目成員、VCU牙科學(xué)院Philips口腔和顱面分子生物學(xué)研究所助理教授Harada指出：“從本質(zhì)上講，我們發(fā)現(xiàn)了ABT-737如何發(fā)揮作用以及為什么一些小細(xì)胞肺癌細(xì)胞不受其影響。通過靶定Noxa——它能夠分解MCL-1，我們有可能開發(fā)出新的小細(xì)胞肺癌療法，并幫助克服對(duì)常規(guī)化療的抗性。”

先前有研究表明，Bcl-2促存活蛋白家族成員，如BCL-2和MCL-1，在SCLC中過度表達(dá)。然而，直到最近，對(duì)這些蛋白在SCLC生物學(xué)和治療抗性中的確切作用仍然知之甚少。當(dāng)ABT-737被發(fā)現(xiàn)時(shí)，它能夠阻斷BCL-2和另外一個(gè)促存活蛋白BCL-XL，而不是MCL-1。目前的研究表明，MCL-1的促存活功能是ABT-737多樣化效果的原因。

Massey發(fā)育治療學(xué)研究項(xiàng)目成員、VCU醫(yī)學(xué)院微生物和免疫學(xué)系血液學(xué)/腫瘤和姑息治療部門的內(nèi)科教授Krystal指出：“既然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Noxa和MCL-1是潛在的靶標(biāo)，那么我們可以更好地定義幫助調(diào)節(jié)它們表達(dá)的機(jī)制。著眼未來，我們計(jì)劃進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步確定這些機(jī)制，以使小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)ABT-737這樣的藥物變得更加敏感。”