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Science:走向臨床的光遺傳學

日期:2014-04-08 09:03:07

 

光遺傳學誕生后的頭十年,大大推動了人們對正常和病理性神經回路的理解。今后的十年,光遺傳學將迎來與轉化醫學的聯姻,為疾病治療帶來新的機遇。本期Science雜志上,Bryson等人就展示了這樣一個范例,他們將光遺傳學工具與再生醫學知識結合起來,在周圍神經損傷的小鼠模型中恢復了肌肉的功能。

 

光遺傳學實驗面臨的第一個問題是,如何在目的細胞群體中實現視蛋白opsin的穩定表達。Bryson等人對小鼠的胚胎干細胞進行了基因工程改造,使其穩定表達ChR2蛋白,ChR2是一種對藍光敏感的陽離子通道。隨后他們在體外誘導這些細胞分化,形成具有光遺傳學活性的運動神經元。當這些ChR2運動神經元受到藍光照射時,就會被激活。

 

研究人員通過結扎坐骨神經,構建了肌肉失去神經支配的小鼠模型,并將含有ChR2運動神經元的擬胚體移植到小鼠體內。他們將這些小鼠麻醉,用藍光照射移植位點,成功恢復了小鼠腿部肌肉的功能。研究顯示,移植的ChR2運動神經元能夠在小鼠體內生存和成熟,幫助小鼠重新控制腿部肌肉。

 

研究人員指出,這種光遺傳學刺激可以實現運動單位的“有序募集”,與正常的生理活動非常類似。而采用電刺激時,運動單位的募集往往是逆向或隨機的。

 

這項研究開辟了許多新的研究方向,例如可以嘗試在非麻醉的小鼠體內實現光激活的肌肉功能恢復。要在自由活動的動物體內進行持續的光遺傳學刺激,就需要使用植入性的長期發光裝置。

 

Bryson等人的研究顯示,ChR2運動神經元的終板(endplate)存在一定畸形,這可能是因為移植后的神經元一開始并沒有活性。而長期性的植入裝置,可以在移植后立刻激活神經元,避免這樣的畸形。另外,如何讓移植神經元長期存活,也是一個重要的問題。

 

Bryson等人描述的這種細胞移植方案也可以用來治療其他類型的神經學疾病。不過,在成功實現光遺傳學治療之前,人們還需要攻克一些難題。舉例來說,人們需要將光遺傳學技術從鼠類模型應用到非人類的靈長動物,尤其是大腦以外的神經回路。在病毒載體、細胞移植法等不同遞送策略下,opsin表達的長期安全性也有待評估。此外,人們還需要開發機體能夠耐受的植入性發光設備,進一步改善opsin蛋白的光敏感性和其他特性。盡管前方還存在著不少挑戰,Bryson等人的這項研究仍舊是光遺傳學走向臨床的重要一步。

 


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