《Developmental Cell》:心臟瓣膜缺損的遺傳性因素
日期:2014-04-02 09:26:58
心臟瓣膜缺損(Heart valve defects)是新生兒死亡的常見原因。目前,波恩大學和凱撒研究中心的科學家發現,Creld1是小鼠心臟瓣膜發育的關鍵基因。研究人員能夠證明,在人類中發現的一個相似Creld1基因,可通過與小鼠一樣的信號通路發揮作用。這一發現是理解心臟瓣膜缺損的分子發病機制,向前邁出的重要一步。相關研究結果發表在最近的國際著名學術期刊《發育細胞》(Developmental Cell)雜志。
房室間隔缺損(Atrioventricular septal defect,AVSD)是一種常見的先天性心臟病,占所有先天性心臟缺陷的5%左右,該疾病患者的心臟瓣膜和心隔是畸形的,心房和心室不能分隔到自己的房或室中。房室間隔缺損是在唐氏綜合癥兒童身上最常見的心臟缺陷。如果患者不接受手術治療,出生后第一個月的死亡率非常高。波恩大學生命醫學科學研究所(Life & Medical Sciences,LIMES)主任Michael Hoch教授稱:“即使在成年人當中,6%的心臟病患者會發生不明的瓣膜缺損。”
多年來,已經有跡象顯示,在所謂的Creld1基因(Cysteine-Rich with EGF-Like Domains 1)中的變化,可增加AVSD的致病風險。然而,該基因和疾病之間的確切分子關聯還是未知的。LIMES和波恩凱撒研究中心的研究小組表明,在小鼠模型中,Creld1在心臟發育過程中起著至關重要的作用。波恩大學的研究人員關閉了小鼠的Creld1基因后,他們發現,心臟瓣膜的前體細胞和心隔再也不能正確地發育。這是一個重要的跡象表明,Creld1在心臟發育發育的較早期階段是必需的。
在胚胎發育過程中,心臟發育為第一個器官
本文共同第一作者、致力于心臟發育研究的Dagmar Wachten博士指出:“在胚胎階段,心臟發育為第一個器官。它通過血管系統輸送血液,是為身體其他器官提供氧氣和營養物質所必不可少的器官。”研究小組發現,Creld1基因可通過所謂的鈣調磷酸酶(calcineurin)NFAT信號通路,控制心臟瓣膜的發育。缺乏Creld1基因的小鼠中出現心臟瓣膜缺損,最終會引起身體供氧不足,使小鼠胚胎在大約十一天之后停止發育。
提高診斷措施的潛在出發點
該研究小組預計,這些結果可延續到患者身上。關于心臟的發育,小鼠和人類非常的相似,Creld1基因和鈣調磷酸酶/NFAT信號通路在兩個物種中發揮類似的功能。Hoch教授解釋說:“我們的研究結果,有助于更好地理解心臟發育的分子基礎,以在中期提高不明心臟瓣膜疾病的診斷。”有趣的是,鈣調神經磷酸酶/NFAT信號通路不僅在心臟中很活躍,而且也在免疫細胞內保持活躍狀態。在移植醫學中,醫生通過藥物(例如環孢霉素A)長期抑制這個通路,以使移植的器官不會被排斥。Hoch教授稱:“在ImmunoSensation Excellence Cluster范圍內,我們目前正在調查Creld1在免疫細胞內的作用機制。”他確信,該基因對于未來的移植醫學也將非常的重要。
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