《Cell Reports》:治療線粒體疾病的潛在靶標
日期:2014-03-31 09:22:50
線粒體是細胞內氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,有細胞“動力工廠”之稱,ATP對于正確的細胞功能必不可少。線粒體病(mitochondrial disorders)是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷,致使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質性病變。線粒體是密切與能量代謝相關的細胞器,無論是細胞的成活(氧化磷酸化)和細胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關,特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。
在各種疾病中經常能觀察到線粒體缺陷,包括癌癥、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病,是許多遺傳性線粒體疾病的標志,這些疾病包括從肌肉無力到器官衰竭范圍內的的各種臨床表現。盡管人們對這種遺傳性線粒體疾病的病理學有相當深入的理解,但是還沒有開發出治療它們的方法。
但現在,美國Whitehead 研究所David Sabatini實驗室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy,發現了如何挽救這些經受線粒體功能障礙的細胞,這一發現可為這類疾病帶來新的療法。
為了發現可挽救這些細胞的遺傳突變,Chen和Birsoy在Whitehead前任研究人員Thijn Brummelkamp開發的一個單倍體遺傳系統中,模仿線粒體功能障礙。他們用抗霉素(antimycin)抑制線粒體功能后,發現ATPIF1基因鈍化的突變細胞可免于線粒體功能喪失。
ATP酶抑制因子ATPIF1,是一個備份系統的一部分,可拯救饑餓的細胞。當細胞喪失氧氣和糖分時,平時生產ATP的一個線粒體復合物(稱為ATP合成酶),會轉變成消耗ATP,這種狀態對于一個已經饑餓的細胞可能是有害的。ATPIF1可與ATP合成酶相互作用,來關閉ATP合成酶,并阻止它消耗線粒體的ATP供應,在這個過程中,線粒體膜電位也變得更壞。
相關研究結果發表在《Cell Reports》雜志,Chen和Birsoy是共同第一作者。Chen指出:“在這些線粒體功能障礙疾病中,某種意義上,這種狀態對于細胞是一種虛假的饑餓狀態——其實有充足的養分,但是因為線粒體正常功能被阻斷,線粒體就表現的好像沒有足夠的氧氣一樣。所以在這些情況下,激活ATPIF1并不好,因為周圍還有許多營養可提供ATP。相反,阻斷ATPIF1則具有治療性,因為這能夠使膜電位得以維持。”
具有嚴重線粒體疾病的患者其肝細胞經常受到影響,所以Chen和Birsoy檢測了線粒體功能障礙在對照小鼠和ATPIF1敲除小鼠肝細胞中的影響。與具有正常ATPIF1活性的肝細胞相比,具有ATPIF1抑制功能的肝細胞,再次更好地應對了線粒體功能障礙。
Birsoy稱:“這很簡單——如果你擺脫了ATPIF1,你就會在線粒體功能障礙存在的情況下存活。根據目前為止我們所觀察到的結果,在小鼠中阻斷ATPIF1并沒有嚴重的副作用。”
Chen和Birsoy下一步計劃檢測ATPIF1抑制在線粒體障礙小鼠模型中的效果。然后,他們將試圖發現可有效阻斷ATPIF1功能的療法。
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