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JCB:“Velcro蛋白”在細胞遷移中發揮驚人作用

日期:2014-03-17 09:05:17

 

上皮細胞是最常發生癌變的細胞類型。癌細胞的擴散一般經過一個EMT轉化(上皮細胞到間葉細胞轉化)。最近,約翰霍普金斯大學的研究人員,通過對小鼠上皮細胞的研究,發現了一種蛋白能夠使細胞與鄰近細胞分離,從健康乳腺組織游離出來。他們還發現,刪除一個細胞“Vecro蛋白”(velcro,維可牢,是一種尼龍刺粘搭鏈,兩面相合即粘住,一扯即分開,用以替代服裝上的紐扣等)并不會引起預期的單細胞遷移。這些研究結果,有助于闡明癌細胞遷移所必需的分子變化。

 

由于上皮細胞引起85%的癌癥,因此,這項研究可對乳腺癌以外的其他疾病產生影響。相關研究結果發表在20143月份的國際知名學術期刊《細胞生物學》(The Journal of Cell Biology)。

 

上皮細胞位于皮膚或腔道的表層。研究小組將研究重點放在乳腺上皮細胞,這些細胞在乳腺中形成運送母乳的管道。霍普金斯大學醫學院的細胞生物學和腫瘤學助理教授Andrew Ewald博士解釋說:“為了離開乳腺以及在身體其它部分建立轉移,腫瘤細胞必須打破它們與其它上皮細胞之間的聯系。”

 

在研究中,研究人員從正常小鼠中取出小塊的乳腺組織,在模擬其自然環境的凝膠中培養它們。通過用色蛋白標記不同類型的細胞,他們可以用顯微鏡觀察隨細胞遺傳學而發生的細胞行為變化。

 

他們研究的第一個蛋白是E-鈣粘蛋白E-cadherin),這個蛋白位于大多數上皮細胞表面,被用來連接上皮細胞。Ewald稱,E-鈣粘蛋白就像一個Vecro,將上皮細胞彼此結合在一起,它的缺失通常與人類乳腺癌相關。推薦閱讀:周斌華Cancer cell發表基底樣乳腺癌最新進展。

 

在一項實驗中,研究小組將這個蛋白從正常小鼠乳腺細胞中刪除,觀察會發生什么結果。他們預期,細胞會完全分離,獨自移動到周圍的凝膠中。但是研究人員卻驚訝地發現,大多數上皮細胞仍然彼此連接在一起,盡管它們的結構已經被破壞。一些上皮細胞穿透凝膠,但是通常在單行對列中,這能保持與組織的連接。研究人員在活的小鼠中也發現了相似的結果。

 

本文第一作者、Ewald實驗室的研究生Eliah Shamir指出:“為了能夠遷移,腫瘤細胞已經開始與腫瘤外的蛋白相互作用,并最終獨自發揮作用。當我們刪除E-鈣粘蛋白后,上皮細胞開始與凝膠中的更多蛋白相互作用,但它們并沒有失去與其余乳腺組織的聯系。”

 

在第二組實驗中,研究小組打開一個稱為Twist1的基因,這被認為能影響許多基因的活性,而靜止的上皮細胞到獨立的活動細胞之間的轉化必需這些基因。他們發現了戲劇性的結果,在打開Twist124小時內,許多單細胞開始移動越過上皮邊界,進入凝膠之外。此外,當在活小鼠中重復實驗時,得到了相似的結果。

 

令研究人員驚訝的是,當他們使缺乏E-鈣粘蛋白的上皮細胞打開Twist1時,這些細胞再也不能作為單個細胞逸入凝膠。相反,它們產生了許多列細胞,這些細胞不能從乳腺組織中分離。這些結果表明,Twist1誘導的單細胞分離和遷移,實際上需要E-鈣粘蛋白的存在——這個Velcro蛋白幫助細胞結合在一起。Ewald稱:“這些發現非常有違直覺,我們渴望了解其背后的生物學機制。”

 

眾所周知,Twist1能影響許多基因的活性,因此,研究人員已經開始縮小范圍,探尋這些基因中的哪一個引起了他們看到的細胞傳播。有了這些信息,他們希望能找到防止癌癥轉移的新方法。

 

Ewald稱:“我們的目標是改善轉移性乳腺癌患者的預后,而這項工作讓我們離這個目標更接近了一步。”

 


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