當癌細胞生長并擴散至全身時它們經歷了廣泛的遺傳變異。一些“驅動”突變幫助刺激了細胞生長失控，而另一些“乘客”突變則只是搭乘了一下順風車。

麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所的生物學家以及來自Broad研究所的遺傳學家們，現在對重編程形成癌癥的小鼠體內的這些變化進行了迄今為止最全面的分析。該研究小組發現了出現在肺癌形成特定階段的一些突變和其他遺傳混亂；研究人員還鑒別出了脫離擴散至其他器官的腫瘤細胞。

這些發表在3月13日《細胞》（Cell）雜志上的研究結果，指出了一些針對侵襲性癌癥類型：小細胞肺癌的潛在藥物靶點。小細胞肺癌是一種高度致命的肺癌，目前只有極少的靶向藥物。這種癌癥與吸煙有關聯，通常都是采用具有嚴重副作用的化療藥物進行治療。

“現在，在針對腫瘤中特異突變或遺傳變異的療法方面小細胞肺癌確實滯后，因為我們對于這些癌癥中的驅動突變所知甚少，”論文的主要作者之一、麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所博士后David McFadden說。

其他的主要論文作者還包括Koch研究所博士后Thales Papagiannakopoulos、Broad研究所研究人員Amaro Taylor-Weiner、Chip Stewart和Scott Carter。Koch研究所所長、生物學教授Tyler Jacks，以及麻省總醫院生物信息學項目主任、Broad研究所癌癥基因組計算分析主任Gad Getz是這篇論文的共同資深作者。

追蹤腫瘤進展

研究小組針對缺失兩個重要抑癌基因p53和Rb的小鼠品系展開了研究。這些小鼠形成了小細胞肺癌，但科學家們不知道這些癌癥是如何進展的，隨后的哪些遺傳變異驅動了腫瘤生長。

在人類小細胞肺癌研究中很難鑒別出這些驅動突變，因為香煙煙霧中強有力的致癌物質會生成許多的突變，其中大多數并不影響腫瘤生長。在這一疾病小鼠模型中，由于小鼠沒有暴露于香煙煙霧中只有較少的突變出現，這使得鑒別出關鍵的驅動因子變得更為容易。

缺失人類小細胞肺癌中最常見的兩大腫瘤抑制基因因p53和Rb的小鼠，高度模擬人類小細胞肺癌的進程形成了肺腫瘤。這些腫瘤具有高度轉移性，往往擴散至肺臟附近的淋巴結處，然后到達肝臟。研究人員分離出了來自這些腫瘤的DNA，分析了發生的遺傳改變，包括一些遺傳突變以及基因或染色體拷貝數變異。

首先，研究人員將癌癥形成早晚期出現的遺傳變異進行了比較。他們發現在早期，腫瘤累積了Mycl1基因的許多額外拷貝，Mycl1是一種已知的癌基因，幫助細胞忽視終止生長的信號。McFadden說，由于Mycl1這么早就發生了突變，其存在于幾乎所有的腫瘤細胞中，使得它成為了一個極好的藥物靶點。目前沒有專門針對Mycl1的癌癥療法，但科學家們現正在致力于研發一些靶向密切相關癌基因MYC的藥物。

在隨后的腫瘤進程中，小鼠癌細胞喪失了Pten基因，過去發現在20%的小細胞肺癌患者中存在Pten突變。在正常細胞中，Pten調控了重要的PI3K信號通路，影響了細胞生長和生存的許多方面。當Pten丟失時，這一信號通路變得過度活躍，使得腫瘤細胞能夠非常快速地生長。

一些靶向PI3K信號通路的藥物現已進入人類患者早期臨床測試階段

回溯癌轉移

研究人員還將來自原發肺腫瘤以及隨后出現在其他部位腫瘤的細胞進行了比較。這使得他們能夠回溯腫瘤細胞的路徑，確定哪些肺腫瘤是轉移灶的源頭。他們發現，盡管來自肺腫瘤的多種細胞亞群可遷移到淋巴結，通常只有來自淋巴結的一種細胞亞群擴散至肝臟。

“我們的數據進一步證實了新興的觀點：轉移擴散相當的復雜，有可能是單個癌癥內部的不同細胞群四處移動到了不同的位點，這有可能使得治療復雜化，”McFadden說。

研究人員現在希望能夠開展進一步的遺傳分析，確定哪些突變使得某些細胞更容易發生轉移。他們還計劃嘗試用一些化療藥物來治療小細胞肺癌，觀察當癌細胞變得耐藥之時所發生的遺傳改變。