來自賓夕法尼亞大學的研究人員，成功對12名HIV陽性患者的免疫細胞進行遺傳工程改造使之能抵御感染，并降低了一些完全脫離抗逆轉錄病毒藥物治療(ADT)患者的病毒載量——其中一名患者已無法檢測到HIV病毒水平。這項研究是首次報道在人類中使用基因編輯方法，研究結果發表在《英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。

這項I期研究由來自賓夕法尼亞大學醫學院、阿爾伯特愛因斯坦醫學院的研究人員和加州“Sangamo BioSciences”生物醫學公司的科學家們合作完成。Sangamo BioSciences開發了臨床實驗中所采用的鋅指核酸酶（ZFN）技術和T細胞療法。

賓夕法尼亞大學Perelman醫學院病理學和實驗醫學系免疫療法教授Carl H. June博士說：“這項研究表明了，我們可以安全有效地改造HIV患者自身的T細胞，模擬自然發生的抵抗病毒過程，輸入這些遺傳工程細胞，使之持續存在于體內，無需使用藥物即有可能抑制病毒載量。這增強了我們的信念：改造T細胞是消除終身接受抗逆轉錄病毒藥物治療需要，并有可能促成HIV/AIDS功能性治愈方法的關鍵。”

June和他的同事們利用ZFN技術對患者的T細胞進行了改造模擬CCR5-delta-32突變。由于這種罕見突變能夠提供對HIV病毒的天然抵抗引起科學界的極大興趣，但其只存在于1%的普通群體中。通過誘導這些突變，科學家們減少了CCR5表面蛋白表達。沒有CCR5，HIV無法進入，使得患者細胞能夠抵御感染。

在這項研究中，研究小組將稱作為SB-728-T的改造細胞輸入到兩組患者體內，所有患者在2009年5月-2012年6月間單次輸入了大約100億個細胞。6人從輸入后的4周開始，在長達12周的時間里完全脫離抗逆轉錄病毒治療，另外6名患者仍然接受抗逆轉錄病毒治療。

作者們報告稱這種輸注是安全且可以耐受的，且在追蹤隨訪期間測試表明改造T細胞持續存在于患者體內。初次輸注1周后，測試表明患者體內的改造T細胞迅速上升。盡管在數周的時間里血液中這些細胞逐漸回落，但在ADT治療中斷期間改造細胞下降程度遠小于未經改造的T細胞。研究人員還在腸相關淋巴組織中觀察到有改造細胞。腸相關淋巴組織是免疫細胞的主要儲存庫，也是HIV感染的重要儲存庫，這表明改造細胞在體內正常發揮功能及運輸。

研究還表明這種方法有望抑制HIV病毒。在4名治療中斷12周的患者體內病毒載量(HIV-RNA)下降。其中一名患者的病毒載量降至低于檢測限度；有趣的是，隨后發現這名患者有CCR5 delta-32基因雜合突變。

Levine 說：“由于一半的受試者CCR5基因遭受天然破壞，這種基因編輯方法是以從單親處遺傳這一突變為基礎。這種情況使得我們更好地了解了這一突變，以及機體對于治療的反應，開啟了另一扇研究之門。”

在過去的6年里以CCR5突變為基礎的療法勢頭強勁，尤其是在一名德國患者得到“功能性”治愈后。這名男子在診斷出患有急性髓性白血病（AML）之后，接受了來自一名CCR5雙等位基因突變供體的干細胞移植后，自2008年起脫離了ADT。由于異體移植有高死亡風險，需要長期住院治療，對于沒有患血癌的HIV患者而言并非是一種實用的治療方案，研究人員正在嘗試復制這一現象。但近期兩名波士頓患者證實，除非供體CCR5雙等位基因突變否則無法有效地清除體內的HIV，這兩人本以為能夠通過移植獲得“功能性”治愈，卻只看到病毒載量飆升。

盡管波士頓患者的結果讓研究界感到失望，但卻指出了對抗病毒的一些關鍵因素。

Penn艾滋病研究中心艾滋病臨床實驗部門主任Pablo Tebas博士說：“這些病例強調了需要保護T細胞免受病毒感染。波士頓的病例告訴我們，柏林患者這種情況并非是化療或是輸入供體干細胞擊退了HIV；而是來自缺乏CCR5的T細胞的保護。這些程序不可能完全消除HIV病毒儲存庫，當病毒恢復之時T細胞易受到感染。ZFN技術保護了T細胞免受HIV感染，或許能夠近乎完全地消除病毒，因為這些細胞仍然具有功能。”

進一步臨床實驗將在更大群的患者中評估更多的改造T細胞，以及在體內提高更多細胞持續存留時間以獲得治療效應的策略。